外泌体(exosome)最早是由细胞内多泡体(multivesicularbody,MVB)与细胞膜融合后,释放到细胞外基质中的一种直径约30~nm的膜性囊泡。最早由Johnstone等研究者在研究网织红细胞向成熟红细胞转变过程时发现。又经过多年研究,科学家发现除了网织红细胞以外,T细胞、B细胞、血小板、树突细胞、肥大细胞等血细胞及上皮细胞、肿瘤细胞等其他非血源性细胞都会分泌外泌体,被分泌出的外泌体会进入血液、唾液、尿液、及乳汁等体液中,通过循环系统到达其他细胞与组织,产生远程调控作用。外泌体组成与其来源有关,但一般而言,外泌体都会含有以下几种物质:MHCI类和/或II类分子、热休克蛋白(hsp)、四跨膜蛋白、整合素、细胞骨架蛋白以及一些生物酶类。虽然外泌体形成过程已大致确定,但是这个过程的精确分子机制及外泌体所携带的“货物”的组成和功能依然有很多未知。最早时,外泌体只被认为是细胞的“垃圾袋”,让细胞摆脱一些无用蛋白,但在最近数年研究中发现,外泌体所携带的的“货物”具有重要的生物学意义,尤其外泌体所包含的许多RNA分子已被证实会参与到肿瘤发生等重要疾病发生过程。且由于外泌体的特殊组成,保证它能够广泛参与到细胞通讯过程中,具有很好的药物释放系统开发潜力。
外泌体结构示意图图片来源:JOLoughlinA,AWoffindaleC,JAWoodM.Exosomesandtheemergingfieldofexosome-basedgenetherapy[J].Currentgenetherapy,,12(4):-.
外泌体体积大小对比图片来源:TanA,RajadasJ,SeifalianAM.Exosomesasnano-theranosticdeliveryplatformsforgenetherapy[J].Advanceddrugdeliveryreviews,,65(3):-.
外泌体产生及去向
外泌体的具体形成机制目前仍然不是十分清楚,但现有研究认为,不同类型的细胞形成外泌体的过程可能大同小异。细胞通过内吞作用产生小囊泡,小囊泡融合形成早期核内体(earlyendosome),并逐渐变为晚期核内体(lateendosome)。随着胞质内miRNA、酶分子、热休克蛋白等一些“货物”的进入,晚期核内体会产生很多小囊泡(intraluminalvesicles,ILVs),并逐渐演变成多泡体(multivesicularbody,MVB);随后,这些小囊泡会被释放到胞外,形成外泌体。
在被细胞释放后,外泌体会进入体液,随着循环系统到达其他细胞或组织内。在外泌体表明会有很多特殊标志物,以区别来源。不同来源的外泌体会通过内吞作用进入受体细胞,这个过程有三种不同机制:
a)外泌体进入受体细胞后,将“货物”释放进入胞质内,并重新形成多泡体;b)外泌体将“货物”释放进入胞质,但自身与细胞质膜融合;c)外泌体上的配体与受体细胞膜上特殊受体结合,既能起到信号传导作用,也能通过内吞作用,将“货物”运入胞内。
外泌体生物学过程示意图图片来源JOLoughlinA,AWoffindaleC,JAWoodM.Exosomesandtheemergingfieldofexosome-basedgenetherapy[J].Currentgenetherapy,,12(4):-.
外泌体RNA
外泌体中包含多种RNA分子,包括mRNA、miRNA等。但也有少数报道指出,某些特殊来源的外泌体也会包含DNA分子,例如,有研究者发现恶性胶质瘤及星形细胞瘤细胞所释放的外泌体中可能含有线粒体DNA(Guescinietal.,)。自年首次在外泌体中发现mRNA和miRNA,研究者已在人类及小鼠外泌体中发现了数千个不同mRNA,而且有些转录本只存在于外泌体中,在胞内却无法检测到。这表明,RNA进入外泌体的过程会受到某些特殊的分选机制控制。目前,外泌体RNA分子收录最全的数据库是ExoCarta(