与EranHornstein教授一起探讨，非编码小RNA基因变异在神经退行性疾病中的作用
EranHornstein教授
问：您如何识别与疾病相关的基因？
答：我的实验室研究的疾病ALS，这是一种神经退行性疾病。公认ALS是受遗传因素作用的。但是，最常见的致病原因倒不是来自于编码区，更多是非编码基因的作用，这种序列不断地重复。为了鉴别新的致病基因，我们一般用更全面的“全基因组研究”方法，来寻找可能与该疾病相关的机制。但是在需要处理大量数据的背景下，我们的方法又有其特点：我们没有寻找与疾病直接相关的基因，而是专注于仅在运动神经元中表达的基因，也就是说，它们对受疾病影响的细胞类型具有高度特异性。
问：换句话说，您是确定ALS仅影响运动神经元，然后开始您的研究的？
答：对的。ALS是一种攻击运动神经元的神经退行性疾病。因此，如果我们可以识别仅在这些特定神经元中表达的基因，那么我们也许可以在优先找到这种疾病的原因。事实也证明这种方法效果不错。
问：有关仅在运动神经元的基因您有什么新发现？
答：如果我们能够定位到一个基因，仅在这些特殊神经元中表达的基因，我们可能就能找到疾病的发病机制了。一旦定位了候选基因，我们便开始后续工作。这个基因与众不同的地方在于，他不具备编码蛋白质的功能（noncodingRNA,nc-RNA），但是具有调节作用。这种出现在短链中的非编码RNA也称为microRNA或miR-，他们在不同阶段增强或减弱基因的表达。我们发现了一个叫miR-的小RNA。
问：所以您发现了仅在运动神经元中表达的miR-。但是这如何与疾病产生关联？
答：许多疾病可能和小RNA的调节有关，在这种情况下我们并不感到惊讶。在ScienceTranslationalMedicine杂志最近报道的这项研究中，我们研究了ALS患者的组织，且实验数据表明，患者组的miR-相比对照组，表达量下降。这是miR-在该疾病中起作用的有力线索，鼓励我们进一步研究的线索。通常，变异与疾病的发展有关，因此我们问我们是否可以在miR-中找到突变，以及这种突变如何影响miR-的活性。我们确实在miR-中发现了新发突变，后来更多的研究了表明了，Dicer是一种激活microRNA的蛋白质，miR-基因中的这些突变，使其对Dicer的吸引力降低了，Dicer的活性在整个运动神经元中也下降，这可能是由于细胞代谢异常所致。我们建立的模型发现：当miR-被抑制时，它无法充分发挥其功能。而在ALS中，由于丢失了微小的miR-，这些靶标失调了。
问：您是否发现miR-在我们健康的运动神经元中起作用，而在ALS中出了什么问题？
答：我们发现miR-在改变运动神经元的电位中起着至关重要的作用，这也是运动神经元的一个非常重要的特征。神经元以电传导的方式将信息传递到肌肉，而ALS重要致病原因就是电位异常的。我们有证据表明miR-调节神经元网络活动。它是通过调节负责打开和关闭神经细胞通道的蛋白质来实现的，这些通道将带电离子从一个位置移动到另一个位置。我们认为，低于正常水平的miR-与运动神经元功能受损有关，并且随着年龄的增长，这种情况会日益恶化。
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