近日，《TheAmericanJournalofHumanGenetics》期刊上发表了题为“Thegeneticarchitectureofpediatriccardiomyopathy”的文章。为了了解原发性儿童心肌病的遗传因素，研究人员对名心肌病儿童进行了外显子组测序，在32%的受累个体中确定了遗传原因。因此，确定了有关儿童心肌病遗传结构的重要信息，并支持儿童临床基因检测的建议，同时说明了年龄、血统和亚表型在遗传结构上的差异，并为调查多基因贡献的大型研究提供了理论依据。
图解摘要
摘要
为了了解原发性儿童心肌病的遗传因素，研究人员对名心肌病儿童进行了外显子组测序。利用临床解释指南和与心肌病相关的靶向基因，在32%的受累个体中确定了遗传原因。心肌病亚表型因血统、诊断年龄和家族史而不同。小于1岁的婴儿不太可能有分子诊断（p0.）。通过使用一组个候选基因和信息学工具，在56%的受累个体中发现了罕见和有害的变异。与两个独立的对照组，即千人基因组计划（p0.）和SPARK亲本对照组（p1×10-16）相比，研究人员发现受累个体的有害变异负荷显著。当按血统、变异类型和亚表型进行分层时，心肌病变异负荷仍显著，强调了理解这些因素对遗传结构贡献的重要性。这一发现中候选基因的富集表明心肌病亚表型特异性病因和表现形式的多基因机制。这些结果确定了有关儿童心肌病遗传结构的重要信息，并支持儿童临床基因检测的建议，同时说明了年龄、血统和亚表型在遗传结构上的差异，并为调查多基因贡献的大型研究提供了理论依据。
结果
图1.外显子组测序的诊断率
注：（A-C）对37个已知心肌病相关基因的外显子组数据进行筛选，并根据临床指南对变异进行分类，以确定致病或可能致病变异，这些变异的存在被认为是阳性结果。
（A）总诊断率。（B）按血统划分的诊断率。（C）按心肌病亚型划分的1岁以下婴儿（灰色条）和较大儿童（黑色条）的诊断率。每个年龄组的参与人数显示在每条下方。
DCM，扩张型心肌病；HCM，肥厚型心肌病；LVNC，左室致密化不全；PCM，儿童心肌病；RCM，限制型心肌病。
图2.心脏发现基因的变异负荷分析显示，儿童心肌病队列中的变异负荷富集
注：（A）变异负荷，以具有有害变异的样本的百分比表示，按表型划分，包括共识、ClinVar、不耐受和组合基因集。百分比显示在每条的上方，个体数量显示在x轴的括号中。
（B）按血统和表型划分的共识、ClinVar、不耐受和组合基因集的变异负荷。PCM参与者与千人基因组（G）数据进行比较。
Combined，出现在共识、ClinVar、错义不耐受或功能缺失不耐受的基因列表中的基因。
DCM，扩张型心肌病；HCM，肥厚型心肌病；LoF，功能缺失；LVNC，左室致密化不全；PCM，儿童心肌病；RCM，限制型心肌病。
*儿童心肌病和千人基因组（G）之间负荷存在显著差异（p0.）。
结论：
总之，这项针对北美原发性PCM儿童的多位点研究表明，虽然从原发性成人心肌病遗传学研究中确定的基因具有临床价值，但仍有改进的空间。具体而言，该研究结果表明，扩大包括婴儿和非欧洲血统个体在内的更多样化的研究人群，将对提高诊断性基因检测的诊断率至关重要。此外，罕见的有害变异负荷的增加表明需要考虑额外的基因以及多基因遗传模型。研究人员期望这一庞大的儿科队列将为儿科医生提供所需的证据，以支持广泛的临床基因检测和研究人员检验新基因贡献的机会。
参考文献
WareSM,BhatnagarS,DexheimerPJ,etal.Thegeneticarchitectureofpediatriccardiomyopathy.AmJHumGenet.Jan10:S-(21)-4.
关于心肌病及相关内容的更多介绍如下：
《与扩张型心肌病相关的致病变异预测儿童心肌炎的预后》
《成人扩张型心肌病的遗传学》
《AHA科学声明：儿童遗传性心血管病基因检测》
《儿童期与成人期肥厚型心肌病的临床特点及预后差异》
《Circulation：扩张型心肌病相关基因的循证评估》
《AHA/ACC肥厚型心肌病的诊断和治疗指南年更新》
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