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EndocrineNotes
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
W14thlDiseases
陈康编译
要点：
某些形式的术前药物制剂适用于所有儿茶酚胺分泌肿瘤患者，包括无症状且血压正常的患者。分泌儿茶酚胺肿瘤的手术切除是一种高风险的外科手术，需要有经验的外科医生-麻醉师团队。
治疗和监测
治疗
嗜铬细胞瘤的治疗首选手术完全切除。手术存活率为98%-%，并且高度依赖于内分泌专家、内分泌外科医生和麻醉师团队技能。最常见的并发症是术中血压不稳定和术后低血压。精心的术前药物准备是成功治疗的关键。大多数儿茶酚胺类肿瘤是良性的，可以完全切除。肿瘤切除术通常能治愈高血压。
术前管理
所有分泌儿茶酚胺的肿瘤患者，包括无症状且血压正常患者，都需要某种形式的术前药物准备。但是，没有随机对照试验比较不同方法。联合应用α-肾上腺素能阻滞和β-肾上腺素能阻滞是控制血压和预防术中高血压危象的一种方法。α-肾上腺素能阻滞应在术前7-10天开始，以使血压正常化并使收缩的血容量扩张。对于近期心肌梗死、儿茶酚胺心肌病或儿茶酚胺诱发血管炎患者，术前α肾上腺素能阻滞持续时间应更长。应每天两次在患者处于坐姿和站立姿势情况下监测血压。目标血压是同年龄的正常血压低值(例如，坐姿/80mmHg)，且收缩压大于90mmHg(站立位)；这两个目标都应根据患者年龄和伴发疾病进行校正。体位性低血压不是治疗目标，而是副作用。因此，在α-肾上腺素能阻滞的第2天或第3天，由于儿茶酚胺诱导的容积收缩和与α-肾上腺素能阻滞相关的体位性低血压，应鼓励患者开始高钠饮食(≥mg/天)。充血性心力衰竭或肾功能不全患者禁用此种程度容量扩张。在达到足够的α-肾上腺素能阻滞后，起始β-肾上腺素能阻滞，通常在术前2-3天。
α肾上腺素能阻滞剂
酚苄明是术前准备控制血压和心律失常的首选药物。它是一种不可逆、长效、非特异性α肾上腺素能阻断剂。初始剂量为10mg，分每天一次或两次，根据血压控制和发作情况，每2-3天分次剂量增加10-20mg(表8)。酚苄明的最终剂量通常为每天20-mg。应该提醒患者注意几乎所有患者都会出现的体位性低血压、鼻塞、男性逆行射精和明显疲劳。当需要长期药物治疗时(例如，对于转移性嗜铬细胞瘤)，选择性α1肾上腺素能阻断剂(如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪)比酚苄明在副作用方面更好。然而，由于酚苄明高成本，选择性α1-肾上腺素能阻断剂更常用于术前准备。β肾上腺素能阻滞剂
β-肾上腺素能拮抗剂应仅在α-肾上腺素能阻断有效后使用，因为单独使用β-肾上腺素能阻断，由于α-肾上腺素能无对抗而被刺激，可能出现严重高血压或心肺失代偿。术前β肾上腺素能阻滞用于控制与高浓度循环儿茶酚胺和α肾上腺素能阻滞相关的心动过速。如果患者有哮喘或充血性心力衰竭，临床医生应谨慎行事。慢性儿茶酚胺过量可产生心肌病，随着β肾上腺素能阻滞的开始，这种心肌病可能变得明显，导致急性肺水肿。因此，当使用β-肾上腺素能阻滞剂时，应谨慎使用，且剂量要小。例如，患者起始通常每6小时服用10mg普萘洛尔。在治疗的第二天，β-肾上腺素能阻滞剂(假设患者耐受该药物)被转换为单一长效剂量。然后根据需要增加剂量以控制心动过速(目标心率为60-80次/分钟)。儿茶酚胺合成抑制剂
应谨慎使用甲酪氨酸（Metyrosine），并且仅在其他药物无效或肿瘤操作或破坏(例如，转移部位的射频消融)将非常明显的患者中使用。大多数中心将甲酪氨酸保留给因心肺原因而不能使用典型的α-肾上腺素能和β-肾上腺素能联合阻断方案治疗的患者。甲酪氨酸通过阻断酪氨酸羟化酶抑制儿茶酚胺合成。甲酪氨酸的副作用可能是使人丧失能力；长期治疗副作用可包括镇静、抑郁、腹泻、焦虑、噩梦、结晶尿和尿石症、溢乳和锥体外系症状。如果切除困难(如恶性副神经节瘤)或计划进行破坏性治疗(如肝转移瘤的射频消融)，可在α-肾上腺素能和β-肾上腺素能阻滞剂中加入甲酪氨酸。我们的典型短期预处理方案是第1天每6小时服用甲酪氨酸mg，第2天每6小时服用mg，第3天每6小时服用mg，手术前一天每6小时服用0mg。最后一剂(0mg)在手术当天早上服用。采用这种短程疗法，主要副作用是嗜睡。钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂阻断去甲肾上腺素介导钙向血管平滑肌转运，已在几个医疗中心成功用于嗜铬细胞瘤患者术前准备。尼卡地平是这种情况下最常用的钙通道阻滞剂；开始剂量为30mg，每天两次，持续释放制剂(见表8)。术前口服尼卡地平以控制血压，如果需要，术中静脉输注(表9)。尽管与α-肾上腺素能和β-肾上腺素能受体阻滞剂相比，钙通道阻滞剂的集体经验较少，但当钙通道阻滞剂被用作抗高血压治疗的主要模式时，它们可能同样有效。显然，仅使用钙通道阻滞剂对分泌儿茶酚胺的肿瘤患者进行围手术期处理并不能阻止所有的血液动力学变化；然而，其使用与较低并发症和死亡率有关。此类药物的主要角色可能是在血压控制不充分时作为α-肾上腺素能和β-肾上腺素能联合阻断方案的补充，或在有不可忍受副作用的患者中替代肾上腺素能阻断方案。急性高血压危象
手术前或手术中可能出现急性高血压危象，应静注硝普钠、酚妥拉明或尼卡地平进行治疗(见表9)。硝普钠是术中控制高血压发作的理想血管扩张剂，因为它起效快，作用持续时间短。可以每分钟0.5-5ug/kg体重的静脉输注量给药，并每隔几分钟根据目标血压反应进行调整；为了使稳态硫氰酸盐浓度保持在1mmol/L以下，长时间输注的速率应不超过每分钟3ug/Kg。酚妥拉明是一种短效、非选择性α肾上腺素能阻滞剂，以冻干形式存在于5mg小瓶中。给予初始试验剂量1mg，如有必要，随后重复5mg大剂量或连续输注。大剂量注射后对酚妥拉明的反应2-3分钟最大，持续10-15分钟。尼卡地平可以以每小时5mg的输注速率起始，并可调整以控制血压(输注速率可每15分钟增加2.5mg/小时，最高可达15mg/小时)(见表9)。
麻醉和手术
分泌儿茶酚胺的肿瘤的手术切除是一种高风险外科手术，需要一个有经验的外科医生-麻醉师团队。α-肾上腺素能和β-肾上腺素能阻断剂的最后口服剂量可在手术当天清晨给药。应避免芬太尼、氯胺酮和吗啡，因为可能刺激嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺。此外，应避免用阿托品阻断副交感神经系统，因为可导致相关心动过速。麻醉可以通过静脉注射异丙酚、依托咪酯或巴比妥类药物与合成阿片类药物联合使用来诱导。可以使用大多数麻醉气体，但应避免使用氟烷和地氟烷。必须密切监测心血管和血液动力学参数。需要连续检测动脉内压和心律。如果患者有充血性心力衰竭或心脏储备减少，则需要监测肺毛细血管楔压。这里概述的术前和围手术期治疗方法对成人和儿童是相同的。
对于直径小于8cm的孤立性肾上腺嗜铬细胞瘤患者，腹腔镜肾上腺手术是目前的首选方法。如果嗜铬细胞瘤位于肾上腺，应切除整个肾上腺。在解剖困难、侵犯、粘连或外科医生经验不足的情况下，腹腔镜肾上腺嗜铬细胞瘤切除术应改为开放肾上腺切除术。应特别注意避免肿瘤包膜破裂---这可能会从明显的良性嗜铬细胞瘤产生无法治愈的弥漫性腹膜疾病植入。如果肿瘤是恶性的，应尽可能多地切除肿瘤。如果术前计划进行双侧肾上腺切除术，患者应在等待转移到手术室时接受糖皮质激素应激剂量治疗。此外，如果需要意外的双侧肾上腺切除术，应在手术室开始使用糖皮质激素。保留皮质的双侧肾上腺切除术已被用于治疗VHL病患者。
腹部副神经节瘤应采用前中线腹部手术入路。腹部中线应仔细检查。颈部、胸部和膀胱的副神经节瘤需要特殊的方法。不可切除的心脏嗜铬细胞瘤可能需要心脏移植。
手术切除嗜铬细胞瘤期间和之后可能会出现低血压，如有必要，应先用液体和胶体治疗，然后再用静脉升压药物治疗。术前α肾上腺素能阻滞和容量扩张充分患者术后低血压发生率较低。如果两个肾上腺都在手术中被操作，肾上腺皮质功能不全应被认为是术后低血压的潜在原因。由于低血糖会在术后即刻发生，所以应该监测血糖水平，静脉注射的液体应该含有5%葡萄糖。出院时血压通常已正常。长期持续高血压确实会发生，可能是由于：
切除相关的肾损伤、
压力感受器复位、
血液动力学变化、
血管结构变化、
血管对升压物质敏感性的改变、
功能性或结构性肾脏变化
或同时发生的原发性高血压。
术后长期随访
手术后约1-2周，应检测24小时尿分馏儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类。如果水平正常，嗜铬细胞瘤切除应被认为是完全的。良性嗜铬细胞瘤切除后的存活率几乎等于年龄匹配和性别匹配的正常对照受试者。术后检测到分馏儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类水平升高符合残留肿瘤(即第二原发病灶或隐匿性转移)。如果进行双侧肾上腺切除术，则需要终生使用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。
在长期随访中，明显良性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的患者复发疾病(通常为转移性)的风险约为15%。应终身每年检查24小时尿分馏儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类或血浆分级甲氧基肾上腺素类。每年进行生化检测以评估转移性疾病(甚至可能在50年后发生)、肾上腺床肿瘤复发和多原发肿瘤延迟出现。家族性疾病、大肿瘤(5cm)或副神经节瘤患者的复发率最高。除非甲氧基肾上腺素类或儿茶酚胺水平升高或原发肿瘤本身伴儿茶酚胺过量不明显，否则不需要进行后续的CT或MRI检查。
应考虑对45岁以下患者或患者有以下一种或多种情况应进行基因检测:
嗜铬细胞瘤家族史；
副神经节瘤；
任何提示遗传原因的体征，如视网膜血管瘤、腋窝雀斑、咖啡斑、小脑肿瘤、甲状旁腺功能亢进。
嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的所有一级亲属都应进行生化检测(例如，24小时尿液收集，用于检测分馏甲氧基去甲肾上腺素类和儿茶酚胺)。
如果患者的突变检测呈阳性，则应向患者的一级亲属提供基因检测。
琥珀酸脱氢酶（SDH）突变携带者的评估和监测
如果在先证者的亲属中发现SDHx突变，则应进行每年临床评估(包括血压检查和生化检测)，以便及早发现嗜铬细胞瘤/副神经节瘤。缺乏前瞻性研究来指导监测频率、开始年龄和监测类型。
从10岁左右开始，应每年对SDHx突变的所有携带者进行血浆分馏甲氧基肾上腺素类（MNs）或24小时尿液分馏甲氧基肾上腺素类（MNs）和儿茶酚胺的生化检测。因为副神经节瘤可能无功能或在儿茶酚胺分泌自主性明显之前被发现，建议定期进行影像学检查。例如，处于风险中的SDHx(例如，SDHD和SDHAF2的父系遗传)突变携带者应该每2-3年对腹部、骨盆、胸部和颈部进行一次磁共振成像；应每5年进行一次全身成像，使用I-MIBG闪烁照相术或镓68(68-Ga)1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-奥曲肽酸(DOTATATE)正电子发射断层扫描术（PET）即Ga68-Dotatate-PET。SDHx突变患者有发生肾细胞癌风险(尽管风险较低)，定期腹部横断面成像也可筛查这种可能性。此外，随着新的肿瘤关联确定，将需要进行更多监测检查。例如，一些报告已经确定了SDHx突变和垂体肿瘤风险之间的联系。如果这种风险被证明是真实的和临床上重要的，那么垂体导向的磁共振成像可能成为监测计划的一部分。
转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
根据临床、生化或组织病理学特征，很难区分良性和恶性儿茶酚胺分泌肿瘤。恶性肿瘤在MEN2或VHL综合征患者中很少见，但在由SDHB突变引起的家族性副神经节瘤患者中很常见。在一系列例转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者中，初始肿瘤诊断的中位年龄为39岁(范围7-83岁)，65%的患者转移发生在中位5.5年(范围0.3-53.4年)。总生存率和疾病特异性生存率的中位数分别为24.6年和33.7年。临床医生应首先评估恶性疾病的进展速度，然后根据肿瘤行为的侵袭性来确定治疗程度。多模式、多学科、个体化方法适用于控制儿茶酚胺依赖性症状、肿瘤的局部肿块效应症状和整体肿瘤负荷。转移性嗜铬细胞瘤患者的长期药物治疗与分泌儿茶酚胺肿瘤患者的术前准备相似。
转移部位包括局部组织侵犯、骨、肝、肺、网膜和淋巴结。如有可能，应切除转移性病变，以减少肿瘤负荷。疼痛或威胁结构功能的骨骼转移性病变可采用外部放射治疗或热消融治疗或手术治疗。对不能切除肝较大转移瘤进行栓塞治疗，对小(3cm)肝转移瘤进行射频消融治疗是需要考虑的选择。在特定病例中，长效奥曲肽是有益的。由于儿茶酚胺大量释放的风险，消融治疗应非常谨慎，并且仅在具有这些技术经验的中心进行；除了α-肾上腺素能阻滞和β-肾上腺素能阻滞外，这些患者通常在手术前接受甲酪氨酸治疗。外部放射治疗也可用于治疗不能切除的软组织损伤。
在大约三分之一的患者中，用治疗剂量碘-MIBG进行局部肿瘤照射产生部分和暂时反应。如果肿瘤被认为是侵袭性的，并且患者生活质量受到影响，联合化疗可以提供疾病稳定性。在一项非随机、单臂试验中，采用联合CVD方案(第1天环磷酰胺mg/m2体表面积，第1天长春新碱1.4mg/m2，第1-2天达卡巴嗪mg/m2；每21天重复)进行化疗疗效对14例恶性嗜铬细胞瘤患者进行了研究。该方案产生了57%的完全和部分反应率(中位持续时间，21个月；范围7-34个月)。79%的患者出现完全和部分生化反应(中位持续时间22个月；范围6至35个月)。所有有反应患者在表现状态和血压方面都有客观改善。CVD化疗可以继续进行，直到患者出现新病变或已知肿瘤部位的大小显著增加(例如25%)。因为CVD治疗可能导致大量儿茶酚胺释放，所以像手术一样，对患者进行α和β阻断是非常重要的。此外，CVD医院完成，并进行密切医学观察。转移性嗜铬细胞瘤的治疗可能令人沮丧，因为没有治疗选择。酪氨酸激酶抑制剂(如舒尼替尼sunitinib)可能在转移性嗜铬细胞瘤的治疗中发挥作用；然而，并非治愈。
妊娠中的嗜铬细胞瘤
妊娠中的嗜铬细胞瘤可导致胎儿和母亲死亡。生化诊断方法与非妊娠患者相同。MRI(非钆增强)是首选成像方式，碘-MIBG闪烁扫描和68Ga-DOTATATE-PET扫描是禁忌。高血压危象治疗与非妊娠患者相同，只是应避免使用硝普钠。尽管最合适的治疗方法仍有争议，但如果在妊娠早期或中期被诊断，肾上腺嗜铬细胞瘤应在妊娠中期切除。术前准备与非妊娠患者相同。如果妊娠已经处于妊娠晚期，则需要进行药物治疗，并通过剖腹产完成分娩。应避免自然分娩。嗜铬细胞瘤可以在产后切除。妊娠期儿茶酚胺分泌副神经节瘤的治疗可能需要根据肿瘤部位采用不同的建议。
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