心力衰竭（HF）简称心衰，是一种复杂的临床综合征，全世界约有4,万人受到影响。尽管目前患者生存率有所提高，但死亡率仍然居高不下。研究表明心力衰竭具有显著的遗传性，遗传率约为26%。虽然全基因组关联研究已经强调了常见变异对HF病因的作用，但罕见的遗传变异在全病因HF中的作用尚未得到系统的评估，反映了HF群体测序数据的缺乏。
为了探究罕见的遗传变异对全因心衰是否有降低左心室射血分数（EF）的作用，纽约哥伦比亚大学医学中心研究团队收集了年3月至年5月CHARM研究和年9月至年7月CORONA研究数据,并对CHARM和CORONA中临床试验的心衰患者进行了全外显子组测序。通过与对照组分析发现，心力衰竭患者中存在大量罕见的、可能有害的变异基因。研究团队还对已知心肌病基因进行了诊断分析，以调查致病性心肌病变异的总体负担。研究成果已于近日发表在JAMACardiology杂志上，文章题为“AssessingtheRoleofRareGeneticVariationinPatientsWithHeartFailure”。
文章发表于JAMACardiology期刊根据左室射血分数（EF），心力衰竭通常分为3种主要类型。EF为50%或以上定义为HFpEF，EF在40%-49%之间定义为HFmrEF，EF为40%或以下定义为HFrEF。所有3种亚型具有重叠的危险因素，但它们的病理生理机制和对治疗的反应是不同的。大多数心衰病例归因于缺血性心脏病、高血压或原发性/继发性心肌病。
研究团队对5,名心衰患者和13,名对照进行了Gene-basedcollapsing分析。在CORONA试验中，2,名患者中有2,名（99.97%）因缺血性疾病而出现HFrEF。CHARM研究包括例患者，其中1,例（62.0%）和例（25.2%）分别患有HFrEF和HFpEF，共1,例（60.3%）患者伴有缺血性疾病（表1）。
表1.所有测序病例的特征。来源：JAMACardiology
通过Gene-BasedCollapsing分析发现，所有HF亚型中TTN（编码Titin）在显性PTV（蛋白质截短变体）模型中检测到最强的相关性（图1)。TET2基因在显性PTV模型中具有显著的PTV值。TET2的体细胞突变与衰老相关的克隆性造血有关。由于该研究中的患者明显比对照组年龄大，研究团队无法将与年龄相关的效应与表型的真正效应分开，需要进一步分析年龄匹配对照的体细胞TET2突变在HF中的作用。
图1.全队列和蛋白质截短变体模式的观测值与预期值的Q-Qplot图。来源：JAMACardiology
TTN中的PTVs（TTN截短变体，TTNtvs）是一种已知的心肌病的原因，特别是扩张型心肌病（DCM）。TTNtvs的collapsing信号在部分亚组中没有达到显著性，但在所有亚组中都可检测到（图2A）。总的来说，例心衰患者中有71例（55.9%）的外显子存在TTNtvs，其主要病因是缺血性心脏病，43例（33.9%）为特发性DCM,7例（5.5%）为高血压性HF，其余6例（4.7%）为各种其它心衰病因。以上结果表明，虽然仅已知TTNtvs会引起非缺血性心肌病，但临床诊断为缺血性心衰的患者也富含这种类型的变异。
图2.与CHARM/CORONA和UKBiobank相比，TTNtvs变异体的森林图。来源：JAMACardiology
在CHARM和CORONA试验中，研究团队对41个已知心肌病基因进行了诊断分析，并根据ACMG标准对变异进行了分类。总的来说，研究团队在5,例心衰患者中的例（3.4%）检测到个诊断变异，影响21个不同的基因（表2）。与collapsing分析的结果一致，大部分诊断变量（61.3%）是TTNtvs。
表2.不同亚组的诊断率。来源：JAMACardiology
虽然DCM患者中几乎所有的诊断变异都影响已知的DCM基因，但有2例患者MYBPC3基因有诊断变异，该基因主要与肥厚性心肌病相关。在缺血性心脏病患者中，诊断变异也主要见于DCM基因，如TTN、DSG2和BAG3，或几种心肌病类型的基因，如FLNC或TNNT2。以高血压为主要病因的个体的诊断变异多为TTNtvs或MYBPC3的错义突变（图3）。HFpEF患者的诊断率略低于HFmrEF或HFrEF患者。TTN信号存在于HFpEF、HFmrEF和HFrEF，强调了亚型的遗传重叠与EF和基础临床诊断无关。
图3.三种不同心力衰竭类型的诊断变异基因Venn图。来源：JAMACardiology
综上所述，该研究对5,例心力衰竭患者和13,例对照组使用全外显子组测序，与对照组相比，TTN基因中罕见的蛋白质截短变体显著富集，英国生物库数据显示了类似的富集。除此之外，对缺血性心脏病组更详细的分析表明，TTNtvs与缺血性心脏病风险的增加无关，而与缺血性事件后发生心衰的风险增加相关。
参考文献：PovysilG,ChazaraO,CarssKJ,DeeviSVV,WangQ,ArmisenJ,PaulDS,GrangerCB,KjekshusJ,AggarwalV,HaefligerC,GoldsteinDB.AssessingtheRoleofRareGeneticVariationinPatientsWithHeartFailure.JAMACardiology.JAMACardiol.Dec16.doi:10./jamacardio...Onlineaheadofprint.·END·热文推荐
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