庞贝氏症属于溶酶体类罕见病，又被称为酸性α-葡萄糖苷酶缺乏症或糖原贮积症Ⅱ型（GSDⅡ）。主要是由于体内缺少酸性α-葡萄糖苷酶，使得人体的糖原以及麦芽糖不能转化为葡萄糖而被利用，以至于大量糖原无法分解，堆积在人体骨骼肌、心肌和平滑肌等组织的细胞内而致病。
电影《良医妙药》讲述的就是一位父亲历经困难为自己身患庞贝氏病的儿子寻求治疗药物的故事。
发病概率
作为一种罕见病，庞贝氏病在人群之中发病几率并不高，而且随着人群和地理的分布，发病几率也有很大的差异，一般在新生儿中发病率为1/4~1/5万，其中婴儿型的发病率在非裔美国人和中国人中明显高于其他国家，而成人型在荷兰人中发病率较高。中国南方和台湾婴儿发作型预测发病率为1/2万~1/4万。
分型
通常把庞贝氏病分为两种，一种是婴儿型，一种是晚发型。
婴儿型：通常在一岁之内死亡，主要的特征就是肌张力的减退和心肌病，在临场检查中发现，心肌肥厚，肝大，肌力和肌张力减退是常见现象，在一周岁内死于呼吸循环衰竭。这样类型的患者，体内的GAA酶活性几乎全部消失（1%），症状特别严重病情发展也非常迅速。
晚发型：发病年龄可以从20岁到60岁，均有发病的可能性，病人的GAA酶残留活性较高，所以病情是逐渐的发展，从肌肉无力开始，躯干和下肢行动的时候感觉到疲惫，呼吸变的短促，在睡眠会发生呼吸暂停症侯群或者间歇性睡眠，白天嗜睡，脊柱弯曲，下背疼痛等问题。
发病原因
庞贝氏症主要是由于细胞内的糖原无法被酶分解代谢从而累积所导致的，糖原代谢是体内糖代谢的重要组组成部分，人体内储存和代谢糖原的主要器官是肝脏和肌肉。GAA是一种溶酶体酶，在糖原代谢中必不可少，这种酶的作用是使低聚糖和糖原分解成葡萄糖。而在庞贝氏症患者体内，缺乏GAA酶活性，使得溶酶体中糖原到葡萄糖的催化作用终止，糖原无法被分解，大量累计在溶酶体中，让溶酶体肿大，膜发生损伤，糖原漏出或溶酶体破裂，大量糖原释放到胞浆中，细胞器膨胀，细胞结构和功能受损害，从而引起骨骼肌和心肌等多种组织的损伤。糖原及被破坏的水解物质进入胞浆内，替代肌肉收缩物质，还有自吞噬作用的失衡，也会导致肌纤维的破坏。
GAA基因结构
GAA基因定位于染色体17q25.2-25.3，基因组序列长度为28kb，由20个外显子和19个内含子组成，第1外显子不参与编码蛋白质；其cDNA长度为bp，编码由个氨基酸多肽组成的酸性α-葡糖苷酶。后者由5种结构域组成，分别为P型三叶草样结构、氨基末端（N末端）、β三明治样结构、起催化作用的（β/α）δ桶状结构和羧基末端（C末端）。酸性α-葡萄糖苷酶在合成过程中先合成无生物活性的前体，在甘露糖-6-磷酸酶介导下转运至前溶酶体和溶酶体内进行加工和处理，然后生成相对中间体和活性体。如果GAA基因缺陷使酸性a-葡糖苷酶合成、加工和处理过程中的任何一个环节受阻，均可导致其功能障碍，不能有效水解糖原α-1，4糖苷键，以及麦芽糖和异麦芽糖x-1，6糖苷键，使糖原在各种组织或器官，尤其是心肌、骨骼肌和平滑肌进行性贮积而诱发相应临床症状与体征。
GAA基因是高度多形性：迄今己报道个序列变异，包括个已证实的致病突变，67个非致病性突变和25个具有未知功能效应的序列变体。
（ERT）酶替代疗法
酶替代疗法是一种医学治疗方法，当患者体内缺失特定的酶时，通常采用此法进行酶替代，这种方法通过静脉注射，向患者体内注射含有缺失酶的药剂，替代缺失的酶。
ERT的开发是Pompes病最有希望的疗法，此方法可显著改善心脏大小、功能和延长寿命，最大程度地减轻骨骼肌损害，经治疗后能够独立行走，每年有上千名患儿因此获得重生。中国台湾学者陈垣崇等经过15年研究，于年利用转基因中国仓鼠卵巢细胞成功合成了GAA酶，研发出全球第一个治疗Pompe病的药物美而赞Myozyme（rh-GAA）。年I/Ⅱ临床实验结果表明rhGAA改善婴儿型GSD-IⅡ心脏和肌肉的功能。年美国FDA第一个批准了美而赞Myozyme作为替代治疗Pompes病的药物。年美国FDA又批准了一种用于晚发型（≥8岁）Pompes病的药物Lumizyme，与美而赞Myozyme几乎相同，是同一厂家生产的基因成分相似的药物，两种药物的差异在于制造过程和分子结构。
虽然酶替代疗法在许多患者中有效，但是该疗法价格昂贵，需要每两周注射一次，而且可能并不是对所有庞贝氏症患者都有效。特别是对于那些免疫系统将所注射GAA酶识别为外来物质并进行攻击的患者，酶替代疗法可能无效。即使是那些酶替代疗法初始有效的患者，身体也会产生免疫应答并最终形成对该疗法的抵抗。
基因治疗方面的进展
酶替代疗法虽然可以减轻症状并防止长期损伤，但酶替代疗法显现出的种种问题如无法穿透血脑屏障，价格昂贵且不能解决庞贝氏症中的神经问题等缺陷。所以，在基因方面的研究一直在进行，以寻找到一种可以根治的方法。
采用rhAAV基因靶向治疗，利用腺相关病毒载体为媒介的基因治疗，是未来有前途的治疗GSDI和GSDⅡ型的方法。利用无害的腺相关病毒，将受影响基因的功能性拷贝递送到人体细胞内，并对缺乏的酶进行体内合成，弥补庞贝氏病患者体内缺乏酶的问题，达到正常状态。目前正计划开展庞贝氏病基因治疗临床试验的Spark公司已经准备在年开展SPK-的人体I/II期临床试验的计划，该公司使用AAV病毒载体技术递送相关基因。
同样开展庞贝氏病基因治疗项目的公司还包括AVROBIO公司，该公司使用慢病毒载体系统来传递相关基因进入人体表达。但该项目在AVROBIO公司内部尚处于临床前概念验证阶段。
同时根据clinicaltrails数据库显示，目前美国杜克大学和弗罗里达大学均有使用AAV病毒载体治疗庞贝氏病的相关研究正在进行。
瑞希研究所的庞贝氏病项目药物的分子设计、优化、构建已经获得了可有效表达、提升α-GAA活力水平的质粒载体。该质粒载体在两种不同启动子驱动下，均可在细胞系中显著提升α-GAA活力。小鼠体内预实验结果显示，其中一种构建体可在小鼠肝脏内表达，提升组织内α-GAA活力水平，同时可在外周血液中检测到α-GAA活力的提升。该项目将继续开展分子优化步骤的同时，接下来即将同时开展动物体内有效性试验。
BioTeam2队员田磊撰稿
瑞希罕见病所冯雨馨编辑
瑞希罕见病所马文豪审校
本文作者简介：田磊，石化学院制药工程专业级学生，属于BioTeam2实习小分队成员。BioTeam是瑞希罕见病所和五加和公司共同联合发起的实习小组，为对基因治疗有兴趣的大学生提供实习和毕设计划，目前已经开展到第三期。
关于BioTeam：年，瑞希罕见病所组织北京石化学院制药工程专业卓越工程师班的7名大四实习生成立了实习小组，命名为TerransForce。这批学生毕业后有2名留在瑞希罕见病所从事研究工作，成为技术骨干。年第二届实习小组命名为BioTeam，年第三届实习小组命名为BioTeam2。实习小组把大四同学的社会实践、岗位实习、毕业设计结合起来，并组织课程学习和晚自习，成为产学合作培养人才的创新模式。
关于我们
北京瑞希罕见病基因治疗技术研究所成立于年。作为中国第一个专注于罕见病基因治疗的非营利性研究机构，瑞希所致力于罕见病的基因治疗基础研究、药物研发以及推动其走向临床试验。瑞希所先后立项开展了3A型黏多糖贮积症（MPS3A）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、庞贝氏病（Pompe）的基因替代治疗药物的早期研发，并对尼曼匹克病、HD、克莱伯氏病、2型黏多糖贮积症等多个疾病的致病机理和治疗策略开展前期研究。研究所每年新立项罕见病基因治疗项目1~2项。
瑞希研究所研发的庞贝氏基因治疗药物完成了分子设计，并已在细胞、动物水平检测到显著地GAA酶活力提升，有望年下半年完成模型动物有效性评价。
北京锦篮基因科技有限公司定位于对瑞希所的早期研发项目进行后期开发，包括制品的GMP生产和GLP安全性评价，推向临床试验乃至新药证书。
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