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可获Ⅱ类继续教育学分
本文刊于：中华心血管病杂志,,48(01):86-89
作者：田庄张抒扬
单位：中国医学科学院北京协医院
摘要
转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）是由不稳定转甲状腺素蛋白（TTR）沉积于心肌间质所致。ATTR-CM发病率估计不到1%，为罕见病，缺乏早期诊断的方法和有效的治疗措施，严重影响了患者的生活质量并危及生命。肝移植术是最早的有效治疗ATTR-CM的方法，但仍存在术后疾病进展和供体等待的局限性，因此新型药物可为患者提供新的治疗选择。氯苯唑酸（tafamidis）、二氟尼柳（diflunisal）、patisiran和inotersen等作为目前临床治疗ATTR的主流药物，作用机制各不相同。其中氯苯唑酸于年5月成为首个美国食品和药物管理局批准用于治疗ATTR-CM的药物。该文针对目前国内外ATTR-CM治疗相关的研究进展进行了归纳总结，以期为我国临床医生提供参考。
转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretinamyloidosis，ATTR）是由于不稳定的转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）沉积所致的系统性疾病，主要累及的器官为心脏和周围神经。TTR四聚体解离成单体后错误折叠为淀粉样物质，沉积于心肌间质，导致限制性心肌病和进行性心力衰竭，即为ATTR心肌病（ATTRcaridomyopathy，ATTR-CM）[1]。
根据病因不同，ATTR主要分为遗传型（hereditary，hATTR）也称为突变型（mutant，ATTRm，以下主要以ATTRm来表示）和野生型（wildtype，ATTRwt）。ATTRm为常染色体显性遗传，由TTR基因突变引起，临床表现具有较大的异质性[2]。ATTRwt好发于60岁以上人群，且发病有明显的性别差异（男性多于女性）[3]。ATTR-CM预后极差，患者预期寿命仅有2~6年[4]，其中ATTRm-CM中位生存期为2.5年，ATTRwt-CM为3.6年[5]。大多数ATTR患者死亡为心原性，包括猝死和心力衰竭。
年，ATTR-CM已被收录于《中国第一批罕见病目录》中，目前面临的主要挑战是诊断率低以及缺乏有效治疗手段[1]。临床上对该病认识不足、缺乏有效的无创性诊断方法，导致疾病从发病到确诊时间长。即使确诊后，由于缺乏有效的治疗手段，患者的预后也不容乐观。本文对目前国内外ATTR-CM治疗相关的研究进展进行了归纳总结，以期为我国ATTR-CM患者的临床治疗提供参考。
一、ATTR-CM的病理生理机制根据有无TTR基因突变分为ATTRm和ATTRwt[1]。已知的TTR基因突变体有多种，其中部分突变常见于家族性ATTR神经病变（familialamyloidpolyneuropathy，TTR-FAP），该病主要表现为进展性肢体神经功能障碍，可累及运动、感觉及自主神经和其他脏器[6]。年大型多中心ATTR调查研究THAOS的注册数据显示，在全球范围内ATTRm患者比例较高，ATTRwt患者仅占5%。ATTRm患者中又以Val30Met（76%）突变最为常见[2]，其次为ValIle突变，多达10%的非裔加勒比心力衰竭患者可能具有此突变[7]。而ATTRwt在总人群中的流行率目前尚未可知。
TTR的异常解聚是该病发生的核心机制[8]。TTR主要由肝脏产生，当TTR基因单个核苷酸发生突变时，TTR四聚体就容易解离为单体并错误折叠产生不可溶性淀粉样物质沉积于器官或组织的细胞外区。多数研究认为淀粉样沉积物的物理破坏性，是导致器官功能障碍的主要原因，也有证据表明具有毒性的前纤维状淀粉样蛋白才是破坏心脏功能的主要因素[8]。ATTRm可以表现为神经病变，心肌病变或者二者混合。ATTRwt的发病机制目前尚不清楚，可能与氧化应激和退行性变有关系，同样会导致编码无异常的TTR蛋白沉积，而其主要表现为心肌病变。基于ATTR的病理生理机制，治疗策略主要包括稳定TTR四聚体以及从基因水平干预TTR的合成[9]。
二、ATTR-CM的治疗进展ATTR-CM的治疗方法包括器官移植与药物治疗。主要治疗药物一种是能够稳定TTR四聚体的小分子药物，减缓TTR四聚体的解离，降低游离单体的浓度，从而减少淀粉样变的产生，如氯苯唑酸（tafamidis）、二氟尼柳（diflunisal）和AG10等。第2种是与编码TTR蛋白的mRNA相结合，导致其降解或关闭，以降低肝内TTR合成的药物，如patisiran和inotersen等。近年来国内已有通过肝移植治疗ATTR的个案报道[10]。但目前我国尚无针对ATTR-CM的治疗药物获批上市，因此尚欠缺药物治疗的相关证据。
1．器官移植：
（1）原位肝移植（orthotopiclivertransplantation，OLT）：OLT是治疗ATTR最早且有效的方法[11]，通过移植正常肝脏组织可以终止突变型TTR的生成。已经证实OLT能够延长ATTRm患者生存期，10年生存率为%，而非移植患者为56.1%[12]。然而OLT也具有局限性，如移植后疾病仍可能进展（特别是非V30M突变患者）、需要等待供体、长期免疫抑制治疗等均对患者造成负担。（2）多器官移植：少数ATTR患者在OLT同时进行了心脏或肾脏移植（FAPWTR登记的例患者中分别有46和47例）。肝脏和心脏/肾脏移植联合治疗的患者比仅移植肝脏的患者生存期可长5年。尤其对于并发心脏受累者，可以考虑肝脏-心脏联合移植[13]。但多器官移植后仍然可能会发生神经病变缓慢进展[14]。并且由于需要等待更多的供体及免疫抑制治疗，负担可能更重。2．药物治疗：tafamidis是一种小分子口服药物，与TTR结合后，可减少四聚体解离，从而抑制TTR淀粉样蛋白原纤维形成[15]。Ⅱ期临床药物试验结果显示，tafamidis治疗ATTRwt-CM6周后，96.8%的患者血浆中TTR可达稳定状态，12个月后89.3%的患者TTR仍维持稳定[16]。tafamidis的国际多中心（中国未纳入）、随机、对照临床研究中（ATTR-ACT），共入组例ATTR-CM患者（包括野生型和遗传型），随机分配接受tafamidis（包括20mg/d和80mg/d2种剂量）和安慰剂治疗，结果显示在30个月的治疗期间内，tafamidis显著降低了ATTR-CM患者的全因死亡（HR=0.7，P=0.）和心血管相关住院率（HR=0.68，P0.）。此外，在第30个月，tafamidis组患者的6min步行距离下降率和KCCQ-OS生活质量评分下降率更低（P均0.），不良事件发生率与安慰剂组相似[17]。野生型亚组和遗传型亚组患者死亡风险分别降低29%和31%。tafamidis于年获欧盟批准以商品名Vyndaqel在欧洲上市销售，用于早期症状性、多发性TTR-FAP成人患者的治疗，以延缓周围神经损害。此适应证获得全球40多个国家的批准。年3月日本批准tafamidis用于治疗ATTR-CM，年5月美国食品和药物管理局（FDA）批准tafamidis治疗ATTR-CM，这是美国批准上市用于治疗ATTR-CM的首个药物。目前，有关tafamidis上市后观察的临床研究（NCT）将监测该药物治疗ATTR-CM的长期安全性和有效性，包括不良事件发生率、全因死亡率、心血管相关死亡率、全因住院和心脏相关住院率等。diflunisal：diflunisal为非甾体类抗炎药物，主要用于轻、中度疼痛的镇痛。临床研究已证实该药能通过非特异性结合稳定健康人和FAP患者体内的TTR四聚体。diflunisal作为非甾体类抗炎药物，长期使用可能会产生胃肠道溃疡出血、肾功能不全、水钠潴留、高血压及易感人群的心血管事件等不良反应。一项在3例ATTR-CM患者中进行的单中心研究显示，diflunisal治疗0.9个月，患者的心脏结构和功能以及血清学指标无明显改变，未出现血象改变，肾小球滤过率降低6%，1例患者出现了容量负荷过重而停药[18]。另外克利夫兰诊所的一项对ATTR-CM患者为期15个月的回顾性研究显示diflunisal的安全性良好，无肾功能恶化及出血发生，主要不良反应为消化系统表现（13%）[19]。该药虽然已在国内上市，但适应证为类风湿性关节炎、骨关节炎以及各种轻、中度疼痛，并不包括ATTR。目前尚未见diflunisal治疗ATTR-CM的大型研究，故该药应用于ATTR-CM的证据仍很缺乏。AG10：AG10是一种口服的小分子，能够与TTR四聚体以强的氢键结合，可有效稳定TTR四聚体，减少淀粉蛋白原纤维的形成。AG10治疗ATTR-CM患者的Ⅱ期临床药物试验已经完成[20]，证实使用AG10可有效稳定ATTR-CM患者体内的TTR，同时耐受性良好，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）及心电图较基线均无明显变化。由于该研究主要是观察AG10的安全性和药代动力学，且研究仅观察了28d，因此未评价心脏相关指标及预后。年，美国FDA已授予AG10治疗ATTR的孤儿药资格认定。AG10治疗ATTR-CM患者的Ⅲ期临床试验（NCT）正在进行中，旨在评估ATTR-CM患者治疗12个月后6min步行距离、全因死亡率和心血管相关住院率。patisiran：patisiran（商品名：ONPATTRO）是一种小干扰RNA，以序列特异方式与靶信使RNA（mRNA）结合，通过酶降解起到敲除的作用，从而阻断TTR蛋白的生成。APOLLO是一项全球随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，旨在评估patisiran治疗ATTRm多发性神经病变患者的有效性和安全性[21]。该研究纳入了全球19个国家例ATTRm多发性神经病变患者，涵盖了39个突变基因型。APOLLO的心脏亚组分析结果显示，使用patisiran18个月后，患者左心室壁厚度、NT-proBNP明显低于安慰剂组，提示patisiran能延缓ATTRm患者的心脏病变。超声心动图二维斑点追踪技术结果显示ATTRm患者基线时左心室总体纵向应变减低，特别是基底节段，18个月后patisiran治疗组患者的左心室总体纵向应变下降幅度明显小于安慰剂组，主要归功于基底段的改善[22]。patisiran安全性良好，但在用药前需要使用类固醇激素、抗组胺药（H1、H2受体拮抗药）和口服对乙酰氨基酚等，长期使容易导致感染风险增加和骨质疏松等。APOLLO-B（NCT）研究的观察对象为ATTR-CM患者，旨在探讨patisiran能否够改善此类患者的心功能和预后。inotersen：inotersen（商品名：Tegsedi）是一种反义寡核苷酸药物，是含20个左右核苷酸的单链寡聚物，以序列特异方式与编码TTR蛋白的mRNA相结合，导致mRNA降解，抑制TTR蛋白生成，从而降低TTR蛋白水平。在ATTRm合并周围神经病变患者中进行的NEURO-TTR研究表明，无论患者属于何种突变类型或处于何种神经病变阶段，inotersen均可使TTR蛋白水平显着降低，同时改善ATTRm患者的神经系统评分和生活质量[23]。基于临床研究数据，inotersen先后于年的7月和10月获得欧盟和美国FDA批准用于治疗ATTRm周围神经病变成人患者，成为世界上第一个获批的RNA靶向治疗药物。其主要不良反应是肾小球肾炎和血小板减少，尤其后者需增强监测[23]。目前尚无关于此研究心肌病亚组的分析结果。之前有纳入15例ATTR-CM（包括遗传型和野生型）接受inotersen治疗的研究，发现治疗12个月后患者的左心室质量平均减少2.4%，6min步行距离增加29.2m，ATTRm-CM患者B型利钠肽（BNP）水平有所降低[24]。inotersen治疗ATTR-CM的Ⅱ期临床试验正在进行（NCT），为期24个月，旨在观察药物治疗后ATTR-CM患者超声心动图和核磁共振参数的变化以及药物的安全性和耐受性。研究结果将为inotersen治疗ATTR-CM的有效和安全性提供依据。其他：Finn等[25]采用脂质纳米（LPN）作为载体，在雌性大鼠体内导入和传递CRISPR/Cas9和sgRNA，直接敲除TTR基因，从而降低血清中TTR水平。此方法仍处于临床前研究，最终能否应用于临床尚未可知。Ino等[26]的研究发现化合物miridesap可与血清淀粉样P成分（SAP）结合并迅速被肝脏代谢。但单独使用miridesap不能使淀粉样蛋白完全消退，加用SAP单克隆抗体（dezamizumab）则可以全面清除患者体内淀粉样沉积物，达到治疗ATTR的目的。但这种miridesap联合dezamizumab的疗法目前仅有Ⅰ期的药动学/药效学研究结果，尚缺乏足够的临床验证。多西环素已被证实能破坏ATTR纤维，牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）能降低小鼠体内的TTR聚集物。有一项小型的关于多西环素联合熊去氧胆酸治疗ATTR患者的临床研究，但由于治疗无效和不良反应导致脱落率较高，其疗效未得到证实[27]。此外，还有研究报道TTR聚集抑制剂tolcapone[28]、非甾体类抗炎衍生物CSP-[29]及PRX均可通过不同机制缓解ATTR患者的症状或稳定病情，但能否有效治疗ATTR-CM则需要更充分的数据支持。综上所述，ATTR-CM在我国较少报道，属于罕见性心脏病，临床容易误诊，严重影响了患者的生活质量甚至威胁生命。ATTR-CM的治疗方法已经从最初的肝脏移植发展至今天的多种新型药物。肝移植术后疾病仍有进展的可能，并且给患者带来了后续的医疗负担。关于新型药物，目前国外已经批准上市的有tafamidis、patisiran和inotersen。这些药物目前多