在“深圳心力衰竭国际发展论坛暨心力衰竭治疗研讨会·深圳站”会议上，来自中医院的周洲教授为我们带来了《心肌病分子诊断进展》的精彩报告。
人类基因组核基因组:26,个基因
线粒体基因组:37基因
碱基对:30亿
人类基因组计划等大规模国际合作研究测序费用下降数据生成增长主要的遗传性心血管疾病1.个体水平——单基因遗传病
结构性心血管疾病：
肥厚型心肌病(HCM)---常显
扩张型心肌病(DCM)---常显，常隐，X-连锁
限制型心肌病(RCM)---常显
致心律失常性右室心肌病(ARVC)---常显
先天性心脏病(CHD)---常显，常隐
动脉病---常显，常隐
非结构性心血管疾病：
长QT综合征(LQTS)---常显
短QT综合征(SQTS)---常显
Brugada综合征(BrS)---常显
儿茶酚胺依赖性室性心动过速(CPVT)---常隐，常显
家族性房颤(FAF)---常显
2.群体水平——易感性/风险评估
冠状动脉疾病---全基因组关联分析(GWAS)
常见遗传性心血管病患病率按13亿人口数估算，总发病人数约万！
心肌病的病因学分类心肌病的形态学分类遗传性心肌病的表型与遗传特点常见遗传模式为常染色体显性遗传
致病基因主要为编码肌小结和桥粒蛋白的基因
同一基因上的变异可导致不同类型的心肌病表型
遗传性心肌病的致病性基因HCM致病变异的特点基因变异：
多为家族或个体特有的(privatemutation)
HCM病因的多样性遗传性心肌病基因检测重要意义案例——猝死家系先证者，女，33岁，HCM，其HCM父亲48岁猝死，弟弟14岁猝死。
先证者姑姑，54，HCM。
随访，收取先证者所有直系亲属的血样，进行MYL2c.GA的筛查
猝死家族史：
4人在51岁前猝死；
亲属筛查：
16名存活的家庭成员中，7名携带该变异，包括4岁和16岁的无症状者2名。
遗传
鉴别高危携带者：
定期检查，及时发现、治疗，预防猝死。
意义：鉴别高危携带者，预防猝死。
案例——HCM高危突变患者先证者，男，35岁，其父因HCM去世；以心衰入院；
超声显示：EF25%，室间隔7.3mm，全心增大，左室舒张末径62mm；
先证者在心脏移植术后11天后去世，有一个3岁的儿子。
收取先证者儿子的血样，进行TPM1，c.CT的筛查
遗传
明确诊断：HCM扩张期，而非DCM。
鉴别高危携带者：
儿子需要定期随访，限制一定的体育运动。
意义：帮助明确诊断，并鉴别高危携带者。
案例——有HCM表现的Noonan综合征先证者，女，11岁，5岁诊断为HCM；
超声：室间隔最厚处约12mm，运动后左室流出道最大压差为29mmHg；
父母均体健；
遗传
临床确诊：Noonan综合征；
临床建议：
生长激素治疗身材矮小，要考虑到HCM加重的情况；
意义：明确诊断，指导临床。
案例——患者临床信息及家族史的完整性患者，男，34岁，22岁诊断为隐匿性梗阻型HCM，高血脂和房颤；无心肌病家族史。
随访：
先证者父亲：51岁开始出现肌无力，肌萎缩，62岁死于神经类病变；
临床表现符合淀粉样多神经病。
先证者母亲：有心梗；
先证者姐姐：体健；
收取先证者女儿血样，进行MYH7,c.CT和TTR,c.GA的筛查
遗传
明确诊断：HCM；
高危亲属筛查：
女儿不会遗传HCM，但和先证者一样，今后可能罹患家族性淀粉样多神经病；
需定期检查，及早治疗。
意义：明确诊断，筛查高危亲属，指导临床诊疗。
案例——伴有肌病的HCM患者I2母亲，40岁猝死，生前诊断是HCM；
II2先证者，女性，28岁，26岁开始出现症状；
超声：室间隔略增厚(13mm)，EF28%，左心扩大，左心收缩舒张功能减低；
肌肉活检：肌源纤维紊乱肌病，多微小轴空病；
II3弟弟，22岁，无症状，超声：室间隔略增厚(13mm)；
肌肉活检：肌源纤维紊乱肌病，多微小轴空病。
左侧三角肌活检：肌源纤维紊乱肌病，符合多微小轴空病；
II2先证者：
NADH酶染色:部分肌纤维存在散在细小不规则空泡；肌纤维轻度萎缩；
改良三色:肌束间神经纤维数量明显减少，部分神经髓鞘轻度缺失；
糖原染色:边缘轻度红染、脂肪染色轻度阳性；
ATP酶染色：部分区域有成簇现象。
II3先证者弟弟：
NADH酶染色:肌纤维呈不规则、细小圆形的空泡样改变；肌纤维轻度萎缩；
改良三色:未找到破碎红纤维；
糖原染色:边缘轻度红染、脂肪染色轻度阳性；
ATP酶染色：部分区域有成簇现象。
多微小轴空病（multiminicore.disease,MmD）一种非进展的或缓慢进展的罕见先天性肌病；
通常在婴儿期或儿童期发病，表现为肢体无力，运动发育迟缓；
患者的认知功能、心肌通常不受累，偶有肌无力缓慢进展，导致呼吸衰竭；
诊断：生化检查、肌电图、肌肉活检、电镜检测
案例——伴有肌病的HCM患者可能致病变异LAMP2，c.delT（p.Leufs）
LAMP2基因上小片段缺失（1bp-10bp不等）与Danon病相关
LAMP2编码的II型溶酶体相关膜蛋白缺乏是主要致病原因
Danon病：X连锁的显性遗传性溶酶体病；
主要临床表现：HCM、骨骼肌病和智力障碍三联征
男性患者：首发症状早（20岁），进展迅速，多伴有CK显著升高；
女性患者：发病较迟，症状较轻，CK水平正常或略升高；
病理特点：心肌和骨骼肌的细胞质内大量蜘蛛网样的自噬小体沉积；
预后差：发生恶性心律失常的风险高
平均移植年龄：男性18岁，女性34岁；
平均死亡年龄：男性19岁，女性35岁。
分子诊断结果与病理诊断结果不符！
遗传
临床确诊：Danon病
优生优育：
弟弟II3后代的女性患病，男性不患病；
产前诊断、植入前胚胎诊断；
临床建议：
加强恶性心律失常的预防，必要时提前植入ICD，预防猝死；
随访：先证者已猝死，弟弟II3在6个月内从无症状迅速进展为心衰。
意义：帮助明确诊断，优生优育，指导临床诊疗。
导致HCM的主要疾病HCM的基因型与病理特点之间的关联研究方法：
名梗阻性HCM患者：
详细的临床信息收集：
◆年龄，性别，超声心动图，ECG，其他并发症及心血管事件；
93个心肌病-心律失常相关基因panel筛查，ACMG指南解读：
◆不同致病性的变异
可能致病/致病（LP/P）
VUS-LP（仅缺一条支持性证据就可以归为LP）
临床意义不明（VUS）
◆不同数目的肌小结变异（8个基因）
无变异（Novariant）
单变异（Singlevariant）
多变异（Multiplevariants）
结果：
图1.中国名HOCM患者的基因组合检测结果，检测阳性率为48.2%。其中，3名患者同时携带2个（可能）致病变异。
不同基因型HCM患者的差异表达基因图谱所有患者心肌组织的转录组主成分分析（PCA）。
所有的HOCM患者样本都聚集在一起，但是可以明显与正常人的心脏组织区分开。
异常表达的编码基因内容小结心肌病的遗传特点：
外显度不全，表现存在异质性
致病基因有差异，也有重叠
同一基因上的变异可导致不同心肌病
心肌病的病理特点：
临床与病理的诊断符合率存在差异
心肌病分子诊断的意义：
帮助明确诊断及鉴别诊断
指导临床治疗和辅助生殖
专家简介
Background背景Background背景Background背景周洲
中医院
研究员，博士生导师，国家心血管病中心中医院实验诊断中心主任、临床检验科主任、分子诊断科主任，心血管疾病分子诊断北京市重点实验室主任。现任中国医师协会检验医师分会心血管专家委员会主任委员，北京精准医学学会副理事长，北京医学会医学遗传学分会委员。
研究方向：1.遗传性心血管疾病的分子机制研究及基因诊断方法开发；2.出凝血系统在心血管疾病中作用机制的研究；3.心脏损伤标志物的开发研究。作为第一或通讯作者在权威期刊Circulation等发表论文30余篇，在美国血液学年会等国际学术会议作特邀报告10余次，获得第23届国际血栓与止血会议青年科学家主席奖。近3年主持并承担国家自然基金项目以及省部级10余个基金项目，负责牵头医科院创新工程项目。
毕业于美国贝勒医学院（BaylorCollegeofMedicine），获得心血管科学博士学位。年入选中组部“青年千人”计划，年获评北京市西城区“百名英才”优秀青年人才。
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