《Pituitary》杂志年2月刊载（20(1):-）DanielA.Donoho，NamrataBose，GabrielZada，和JohnD.Carmichael撰写的《难治性生长激素垂体腺瘤的治疗Managementofaggressivegrowthhormonesecretingpituitaryadenomas》。（DOI10./s---7）
难治性生长激素垂体腺瘤（aggressiveGHPAs）是有肢端肥大症表现的重要的临床疾病。手术治疗,虽然通常作为GHPAs治疗的主要手段，由于其为侵袭性的和破坏性生长模式，有向鞍上侵袭生长的趋势，在难治性GHPAs的治疗方面效果较差。药物治疗GHPAs，包括生长抑素类似物（somatostatinanalogues）和GH受体拮抗剂（antagonists），正越来越多地成为手术干预治疗的重要辅助手段。立体定向放射外科治疗是一种重要的针对无法通过手术和药物治愈的肿瘤的二线治疗方法（fallbacktherapy）。数据显示，具有侵袭性和难治性的GHPAs患者应该在拥有神经内分泌科医生、神经外科医生、放射肿瘤科医生和其他学科专家组成的多学科团队的三级垂体疾病中心，接受日常面向GHPA患者提供专业诊治。未来的研究可通过基于肿瘤的行为，术前影像特征，组织病理学特点和分子标记物，有助于确定“难治性”和“非典型性”垂体瘤的性质。。
肢端肥大症处于生长激素（GH）分泌过多的状态，最常见的原因是垂体腺瘤(GHPA)引起。发生率大约是每年每百万人中有3-5例，发病率每百万人大约有40-60个。未经治疗的肢端肥大症会引起严重的心血管的，肺的，内分泌的、肾脏的和肿瘤的并发疾病，明显缩短预期寿命。年的肢端肥大症共识明确阐述治疗的目标是生长激素(GH)和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平正常化，避免肿瘤生长。如果可以实现生化指标控制，能让患有肢端肥大症患者的具体疾病发病率（disease-speciicmorbidity）和死亡率降低到一般人口的水平。
在确诊后，典型的生长激素腺瘤GHPA治疗是基于影像学和临床特点。病人应该接受包括神经内分泌医生、神经外科医生、放射肿瘤学医生和神经影像学医生在内的多学科团队的诊治。在可行的情况下，手术是主要的治疗方法。手术能达到60-80%垂体微腺瘤或非侵袭性垂体瘤患者生化指标的缓解。然而,向鞍区以外侵袭的术后垂体腺瘤的缓解率低。如果手术是禁忌的，对选定的患者，可以考虑手术前的生长抑素受体配体（somatostatinreceptorligand，SRL）治疗。在大多数已治疗过的患者，当生化指标难以缓解，典型的辅助药物治疗是从术后开始。如果标准的一线和二线治疗失败[，对选定的患者，可以应用放射外科治疗和其他辅助药物治疗。
难治性肢端肥大症的定义
使用成熟的治疗模式，大多数的肢端肥大症都得到了充分的治疗，生长激素腺瘤GHPAs中的一部分表现出“侵袭性”的行为，生化治愈率低和更糟糕的长期预后差。在这种情况下，“难治性”(aggressive)是常用的但是不精确的术语通常指的是在恰当的治疗方案下，不符合治疗预期的肿瘤。因为这个词没有被确切定义，难治性垂体瘤的发病情况难以估计，但范围在4.5%-31%。虽然这部分病人是是异质性的群体，“难治性”的GHPAs通常属于高风险的，临床结果为相对不利的肿瘤。特别是有侵袭性的GHPAs的患者，标准治疗难以达到生化指标缓解，与非侵袭性的肿瘤患者相比，长期死亡率（long-termmortality）上升。然而,报道受到方法不统一和关于难治性行为的分类模式的限制。一些属于难治性垂体生长激素腺瘤（somatotropinomas）在表1中罗列。为了达到综述的研究目的，
作者将难治性肢端肥大症定义为：
?临床特征中明显存在肿瘤侵袭性生长，尽管已治疗但仍渐进性增大，对药物治疗抵抗；
?影像特征，包括鞍区以外的侵袭性生长；
?组织病理学特征包括非典型垂体瘤的特征，，如p53的表达增加，Ki-67标记指数增加，以及属于稀疏颗粒型。
虽然这些描述仍无法完全捕捉到所有关于难治性的要素或预测因子，进行这个定义将有助于开展下面的分析。在本文中，我们将回顾当前难治性GHPA的药物、外科和基于放射线的治疗方案，试图解决难治性GHPAs的定义并评估潜在的遗传和组织学方面难治性行为的预测因子。
手术治疗难治性GHPAs
（略）
药物治疗难治性生长激素腺瘤
因为手术切除难治性GHPA通常无法达到生化治愈，患者通常接受辅助药物治疗。最常见的药物治疗方法针对的是GHPA生长和信号传导的分子途径。
最常见的靶向治疗针对生长抑素受体（SSTR），因为95%的GHPA表达SSTR2或SSTR5。奥曲肽Octreotide和兰瑞肽lanreotide,是目前正在使用的两种生长抑素受体配体（somatostatinreceptorligands，SRL），对SSTR2有很高的紧密结合性(affinity)，而与SSTR5的紧密结合性差，能激活抑制GH产生的信号通路。尽管在几份前瞻性和回顾性的报道中关于SRL治疗肢端肥大症的临床效应呈现明显的变化，使用奥曲肽和兰瑞肽长期治疗后的平均生化指标缓解率在约55%。然而,更多的最近的前瞻性试验中，包括许多接受重新治疗（denovotreatment）试验的对象，治疗效应率较低，只有17-41%。事实上，有10%的病人被认为对第一代SRLs有完全的临床耐药性。尽管治疗效应中有这样的变化，由于在大多数情况下其对GH的分泌和肿瘤的大小均有影响，使用奥曲肽和兰瑞肽的标准的SRL治疗仍被考虑为难治性生长激素腺瘤的一线药物治疗。在GHPAs对SRL治疗耐药时，可以考虑帕西瑞肽（pasireotide）治疗。相比第一代SRLs来说，pasireotide具有更高的对SSTR5的紧密结合力，对SSTR1和SSTR3也有额外的紧密结合力，且同时保持SSTR2的高度活性，因此可能在非典型SSTR表达的肿瘤中更有作用。在
临床III期的随机对照试验中，对长效奥曲肽和兰瑞肽耐药的患者被随机分配到40和60毫克剂量的单研究组中臂或仍在积极使用奥曲肽和兰瑞肽治疗。使用高剂量的帕西瑞肽组单臂研究中的20患者实现生化指标控制。相比之下，使用低剂量的帕西瑞肽组单臂研究中有15%的患者达到生化控制，而在积极治疗对照组的单臂研究中没有患者达到生化指标控制。当交叉扩展研究中的实验对象从长效奥曲肽octreotideLAR，（longactingrelease）变换到长效帕瑞西肽pasireotideLAR后，类似的结果也会出现，有17.3%的患者使用帕瑞西肽获得生化指标得到控制，而长效兰瑞肽组没有一个能达到生活指标得到控制。
因为GHPAs通常存在多巴胺受体表达，多巴胺受体激动剂（DAs），如卡麦角林cabergoline适用于使用SRL治疗的轻度临床活跃度高的疾病患者。使用卡麦角林单药治疗，34%的患者会出现IGF-1的正常化。当使用大剂量SRL治疗后出现耐药的GHPAs患者，然而只有轻度得临床疾病表现，或轻度上升血清IGF-1水平，略高于正常水平时，可联合DA/SRL治疗。最近的研究表明使用卡麦角林联和奥曲肽治疗的对奥曲肽耐药的患者中，30%-40%I的患者能达到IGF-1标准化，肿瘤体积缩小12.5mm3。值得注意的是，高剂量
与治疗高泌乳素血症的剂量相比，用于治疗肢端肥大症的DAs的剂量要高得多，而有效的结果只出现在轻度耐药的患者中，而非难治性的肢端肥大症患者。
培维索孟Pegvisomant是一种GH受体拮抗剂（GHreceptorantagonist，GHRA），阻止外周IGF-1的产生，并且已被证明能非常成功地治疗对手术和SRL治疗抵抗的难治性的肢端肥大症，使用SRL联合培维索孟治疗后，有治疗抵抗性的病例中，58%-97%的患者能达到IGF-1正常化。尽管有担心使用培维索孟治疗后，会出现肿瘤扩大，更新的研究表明其对肿瘤体积的影响很小。然而,治疗具有侵袭性特征或出现继续生长的难治性垂体肿瘤，不推荐使用培维索孟单药治疗。此外，临床研究发现在更难治的肢端肥大症患者中，已经被报道，使用培维索孟后胰岛素抵抗的患者会改善，肢端肥大性心肌病（acromegaliccardiomyopathy）的患者会好转。
在术使用SRLs治疗是另一种治疗难治性GHPAs的新策略。在一项前瞻性随机试验中，Carlson等表明45%接受6个月的术前奥曲肽治疗的患者术后达到治愈，而23%的接受先前手术的患者能达到治愈，治疗的效果尤其在垂体大腺瘤中表现突出，有待长期的治疗结果来证实。
最后，化疗药物，如替莫唑胺temozolomide，已经在难治性垂体腺瘤和垂体癌中进行了研究。尽管在GHPAs中使用情况尚未得到很好的研究，在既往进行过手术、放射治疗和药物治疗的难治性垂体腺瘤和垂体癌前患者中应用后，已经有报道会出现疗效的变化。也有报道，在出现治疗抵抗的病例中成功使用该药治疗。最近的一项试验研究检测难治性垂体腺瘤和垂体癌中6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）的表达，研究显示使用替莫唑胺出现效应者的MGMT染色中位数值为9，而替莫唑胺无效的患者中93%的患者会出现。使用替莫唑胺治疗手术，联合药物和放射治疗疗效不佳的GHPAs患者仍然是一个可行的选择，而且在缺乏MGMT表达的肿瘤中治疗效果更明显。
总而言之，药物治疗难治性GHPAs可能首先会在术前应用SRL治疗，但这使用种方法长期改善的疗效还有待确定。手术以后，不同的药物治疗方案，包括卡麦角林联合SRL治疗轻度生化指标抵抗性的患者，和帕西瑞肽治疗使用第一代SRL药物出现耐药的患者，以及培维索孟联合SRL治疗高度难治性的垂体腺瘤患者。最后,对接受手术，放射治疗联合药物治疗失败的病例，应该考虑使用替莫唑胺治疗，尤其针对缺乏MGMT表达的垂体腺瘤和垂体癌患者。
肢端肥大症难治性垂体腺瘤的放射治疗
GHPAs的放射治疗可以分为分割放射治疗，常规外放射治疗（EBRT），单次或大分割立体定型放射外科治疗(SRS)。EBRT被发现对GHPAs的作用是有限的，在长达7年的疗效等待潜伏期后，只有少数患者中能达到生化缓解，而有很高的比例出现垂体功能低下。。因此，目前EBRT只在当其他放射治疗技术无法实施时，可以作为备选疗法。
新型靶向立体定向放射外科治疗（SRS）技术利用光子（伽玛刀或射波刀放射外科治疗）或质子束治疗能对难治性GHPAs起到效果。与分割EBRT不同,SRS通常使用的治疗剂量（14-34Gy，50%等剂量线）在单次疗程后（射波刀可分割成3-5次）并达到生化缓解的时间比EBRT治疗的短。尽管没有特别针对侵袭性GHPAs的数据，包括已有的难治性的垂体瘤患者，在肢端肥大症中运用SRS治疗报道中一直有很好的肿瘤控制率。SRS的生化缓解率是可变的，根据荟萃分析大约50%的患者能达到生化指标缓解，病例分析个体间的比率差异很大。在长期随访研究中，超过82%的患者在SRS肿瘤后8年出现缓解。照射前IGF-1水平高（超过按年龄和性别的正常标准的两倍）的患者很少能得到缓解，而病人接受超过25Gy的边缘剂量和最大剂量超过50Gy的患者更有可能获得缓解。需要注意，在SRS治疗的4-8周（在SRL药效持久的情况下或许更长时间）内使用SRL药物，可能由于药物对肿瘤细胞周期的影响会降低缓解比率。在一项荟萃分析中，与EBRT比较，SRS治疗后IGF-1水平较低，治疗后垂体功能低下的发生率较低，但在生化指标缓解方面的差异没有达到统计上的意义。
一个共同