编译：王剑荣
摘要
研究目的：围产期心肌病是妊娠最后1月到产后5月出现心功能衰竭的特殊疾病，在本文中，我们阐述了疾病发病机制和治疗，并重点叙述了诊断和生物标记物的进展。
近期发现：新研究进一步提示了围产期心肌病的内皮细胞功能紊乱，第一个国际登记处表明，病人的临床表现在全球范围内是相似的。而在患者的处理和预后上有不同。
总结：尽管在诊疗方面获得了很多的进步，仍有一些亚组的患者死于围产期心肌病或者出现心功能不能恢复。通过多中心国际注册研究，我们可以在确定疾病发病率、理解发病机制和改善预后方面的显著进展。
临床试验：ClinicalTrials.govIdentifier:NCT
关键词：围产期心肌病妊娠生物标记种族注册急性心力衰竭
背景
Ritchie等报道第一例产褥期和产后出现特发性心功能衰竭患者目前已经有年，第一次描述为产后心肌病，此后几年确定为围产期心肌病（peripartumcardiomyopathyPPCM)，围产期心肌病在很多国家是常见产科疾病，比如海地、尼加拉瓜、南非。
10多年来该疾病越来越被重视，有很多项国内和国际系统性回顾。尽管我们对病因学理解更加深入、诊断和治疗水平明显提高，围产期心肌病仍存在延迟诊断、高致残率、高死亡率问题。
临床表现、定义、诊断
PPCM定义为产前1月和产后5月出现的不明原因的心力衰竭。需要排除心脏病病史、心肌病和心源性猝死家族史。围产期心肌病的临床表现各异，可能包括晕厥、呼吸困难、外周水肿、心悸、胸痛、活动耐力下降、肝淤血导致的腹部不适等。
左右心功能不全的的症状包括湿罗音、颈静脉怒张、端坐呼吸、腹水、外周水肿。心输出量低导致血压正常或者偏低。因为妊娠和产后阶段存在高凝状态，病人可能出现血栓栓塞甚至继发肺血栓栓塞、脑栓塞。
大多数围产期心肌病症状发生于产后几天，而不是在妊娠期间。围产期心肌病的症状和体征与妊娠和产后生理改变很相似，因此该病经常被延迟诊断。
确诊围产期心肌病需要高度的警惕性，尽早的发现疾病的症状，尽早做影像学检查进行左心收缩功能评估。
因为围产期心肌病一般为排除性诊断，需要行彻底的检查以排除其他心源性或非心源性能解释临床表现的病因。
心衰协会PPCM工作组建议的诊断标准：需要有心衰临床表现和左心射血分数(LVEF)≤45%。心电图、MRI、NT-proBNP等不是必须的，但是推荐用于预后预测。
围产期心肌病的发病机制
围产期心肌病导致心功能障碍的确切机制仍不清楚，氧化应激、血管生成不平衡炎症反应均认为可能是其发病机制（图1）。
最近，抗血管生成的16kDaN端泌乳素片段(16KDa-PRL)被认为是启动和驱动PPCM的潜在因子，该蛋白为组织蛋白酶D裂解全长催乳素(PRL)产生的。既往观察PRL阻滞剂溴隐亭治疗的结果支持这一病理生理假设，一些临床试验显示溴隐亭治疗PPCM有效。PPCM患者16KDa-PRL水平升高的原因是信号转导和转录激活因子3(STAT3)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α(PGC-1α)的活性降低，而STAT3和PGC1-α在心脏组织的增殖和细胞保护中具有重要作用。
鼠心肌细胞特异性清除STAT3或PGC-α1可诱导PPCM，伴有心脏抗氧化反应降低。然后通过降低抗氧化锰依赖性超氧化物歧化酶（MnSOD）的水平和增加活性氧（ROS）的产生。增加的氧化应激随后激活组织蛋白酶D，诱导产生16KDa-PRL。根据这些实验观察，PPCM患者氧化低密度脂蛋白（oxLDL）水平、氧化应激标志物和组织蛋白酶D活性的增加与STAT3和PGC-1α表达降低有关。到目前为止，PPCM患者STAT3和PGC-1α下调的机制尚不清楚。
基质金属蛋白酶(MMP-1,-2,-3,-8,-13)[27]也可诱导泌乳素裂解成16KDa-PRL。有趣的是，在PPCM患者中血MMP-2的水平增加，并且在PPCM小鼠模型的心脏也中发现MMP-3的高表达。
也有研究报道内皮功能障碍和血管生成失衡，这些导致细胞氧供问题，致使心脏的代谢功能障碍，导致心脏收缩功能障碍的PPCM。主要有两条不同的途径触发血管损伤导致心力衰竭。第一种途径涉及16KDa-PRL-核因子-κB(NFκB)-microRNA-a途径，第二种途径由抗血管生成因子、可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt1)和促血管生成因子血管内皮生长因子(VEGF)之间的平衡调节。16KDa-PRL通过转录因子NFκB上调微小RNA-A。MicroRNA-抑制内皮细胞的增殖和迁移。这种小RNA也可以在外泌体中分泌，因此可以作用于心肌细胞并诱导代谢障碍最终导致其死亡。
PGC-1α下调导致促血管生成VEGF的上调不足，并且伴随着在围产期观察到的抗血管生成可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt1)水平的增加，加重了血管生成失衡。有趣的是，在PPCM患者中观察到循环微RNA-a、sFlt1、不对称二甲基精氨酸(ADMA)和凋亡信号分子如Fas/Apo1(凋亡信号受体/凋亡抗原1)水平升高。
有趣的是，Mebazaa等人。结果表明，产后早期PPCM患者胎盘促血管生成因子（PLGF）水平升高。在Seno等人的压力过负荷的模型中。抗PlGF中和抗体在预防心功能不全方面是证明有效的。这些结果强调了进一步探索PPCM内皮功能的必要性。
除了内皮细胞死亡和毛细血管稀疏外，在PPCM小鼠模型中还报道了通过增加caspase3激活而导致心肌细胞凋亡。在这个模型中，抑制凋亡促进心脏功能的改善和死亡率的降低，均支持了PPCM发病的因果联系。
目前对PPCM病理生理学的实验和临床进展强调心肌炎症和自身免疫反应是潜在的病理机制。前炎症细胞因子（白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、干扰素-_、C-反应蛋白）血中高表达水平，与心功能不全呈正相关。向体液免疫的转变是母体对妊娠的生理适应的一部分[38-40]。有趣的是，最近的一项研究显示PPCM中先天免疫标记物显著高于体液免疫，提示PPCM中免疫稳态被破坏。
此外，反应性心肌纤维化已经在PPCM动物模型中得到证实。但MRI对PPCM病人心肌纤维化的调查显示，只有少数妇女（10-15%）存在间质纤维化。
疾病处理
PPCM患者的管理与因为其他病因导致的收缩功能下降的心力衰竭患者的管理相似，但必须特别考虑患者为怀孕或母乳喂养。病人应该由多学科小组管理，包括心脏病学家、产科医生和新生儿科医生等。
由于关于妊娠期间使用的心力衰竭药物的安全性的对照研究很少，因此治疗妊娠期间诊断为PPCM的患者面临特殊的挑战。
初步处理
以急性严重心力衰竭症状表现的PPCM患者需要在重症监护病房迅速处理。在某些情况下，需要无创或有创机械通气。当有肺部充血和容量超载证据的患者应静脉注射利尿剂。对于有心源性休克的患者，可能需要主动脉内球囊反搏或体外膜氧合的临时循环支持。在临床上恶化的患者，尽管有最佳的药物治疗或加上临时循环支持，还可用左心室辅助装置(LVAD)植入，作为恢复或移植的桥梁。由于大多数PPCM患者的心脏功能在6个月内可以恢复正常，因此不应过早作出决定将患者转诊进行心脏移植。PPCM患者移植后的预后与其他病因移植后的预后相当。最近有一项针对名患者的研究，其中名妇女因PPCM接受了移植。报道了移植物存活率低、排斥率高和死亡率高的情况。
慢性心衰处理
在产前期间，心力衰竭治疗包括使用利尿剂来减少前负荷和治疗水肿，同时注意脱水引起的低灌注，应用血管扩张剂(肼苯哒嗪)以增加心输出量和每搏量，降低血管阻力，以及β受体阻滞剂。有文献记载有低出生体重的胎儿，应当加以监测。
患者产后应根据标准的心力衰竭指南进行治疗。神经激素受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和醛固酮受体阻滞剂被认为是第一线心力衰竭药物。
催乳素抑制剂溴隐亭的应用
许多最近的病例报告表明，在标准的心力衰竭治疗中加入溴隐亭（一种抑制催乳素的药物）对于急性发作性PPCM患者可能是有益的。对在分娩后1个月内诊断为LVEF严重降低的PPCM患者的先期验证试验研究显示：与服用安慰剂的患者相比，使用溴隐亭治疗的患者能更好地恢复左室功能。来自德国的大型随机多中心研究证实了先前报道的溴隐亭的有益作用。所有接受溴隐亭治疗的患者都应该接受标准的心力衰竭治疗，至少联合预防性抗凝治疗。这种治疗方案最近被称为BOARD(溴隐亭、口服心力衰竭治疗、抗凝、血管松弛剂和利尿剂)方案。然而，与所有其他药物一样，需要进行风险/效益评估。在轻度左心室功能不全的患者中，有人可能会觉得继续母乳喂养可能为婴儿提供更好的长期益处，而能接受遗留一定程度的左心室功能不全的可能性。总的来说，在确诊为PPCM的患者中使用溴隐亭的证据是基于数量有限的较小的研究。在加拿大，一项安慰剂对照研究正在进行，尽管患者数量有限（ClinicalTrials.gov标识符：NCT）。这项包括多名PPCM患者的治疗和预后信息的大型前瞻性国际研究刚刚在EORP登记处完成招募。从这个大型的国际PPCM研究中，我们期待更多关于溴隐亭治疗有效性的数据。
抗凝治疗
患有PPCM的妇女容易发生血栓和血栓栓塞并发症，这是由于妊娠引起的高凝性在怀孕期间开始，在分娩和分娩期间升高，并持续到产后几个月。即使他们的LVEF仅轻度降低，这些患者不仅增加了深静脉血栓形成和肺栓塞的风险，而且增加了发生心内血栓的风险。并非所有PPCM患者都推荐抗凝治疗，但LVEF35%的患者应考虑抗凝治疗。
抗心律失常装置治疗
β受体阻滞剂和非血管选择性的钙通道阻滞剂可安全地用于快速心律失常的速率控制。目前还没有针对PPCM患者植入式心脏除颤器（ICD）的指导方针。在急性期和慢性期LVEF降低的PPCM患者以及LVEF完全正常化的患者中，都报告了有心源性猝死，这表明这一患者群体的心源性猝死的风险可能持续到康复后。在急性期有持续室性心律失常或心脏猝死史的患者可能是ICD植入的候选者，但考虑大多数PPCM患者在6个月内左室功能改善，必须仔细权衡决定。对于有持续性NYHAIII或IV级症状的患者，尽管经过6个月的最佳药物治疗，并且LVEF仍30%，考虑ICD植入是合理的。一个合适的替代方案是穿戴式除颤器，用于LVEF≤35%的患者，以防止心源性猝死。
如果PPCM合并慢性心力衰竭患者内科药物保守无效，仍有持续性NYHAⅢ类或Ⅳ类症状、LVEF35%、QRS持续时间≥ms，则可考虑进行心脏再同步化治疗。
PPCM的循环生物标记
以排除诊断为基础的PPCM的诊断是一项困难的挑战。PPCM患者表现为心力衰竭症状和收缩功能障碍(即心悸、头晕和胸痛)，这延迟了PPCM的诊断。
生物标志物的质量取决于其检测疾病的敏感性和特异性。尽管利钠肽(脑利钠肽“BNP”和N末端proBNP“NT-proBNP”)对PPCM[15,25,47,61-63]的诊断敏感性和成本效益好，但利钠肽(脑利钠肽“BNP”和N末端proBNP“NT-proBNP”)也是许多其他心血管疾病的非特异性标志物。然而，当疾病表现轻微时，与超声心动图联合应用利钠肽的浓度可能对心力衰竭的诊断有帮助。目前，只有这些标记物用于PPCM的常规临床诊断。
与扩张型心肌病患者相比，PPCM患者中表达较高的microRNA-似乎可以解决特异性问题。此外，与健康孕妇、产后妇女以及其他心脏病患者相比，PPCM患者中循环内皮细胞和单核细胞微粒特异性地升高。
根据疾病病理学特点，PPCM患者的催乳素和组织蛋白酶D水平较健康对照组升高。有趣的是，在PPCM患者急性期观察到更高水平的16KDa-PRL和增加的组织蛋白酶D活性，但是这需要在较大规模实验中得到验证。
PPCM患者呈现出高的NYHA功能等级时血可溶性Flt1增加。然而，sFlt1在妊娠晚期由内皮细胞和胎盘分泌，其水平通常在产后迅速下降。相似的，另一种与妊娠相关的生物标志物松弛素-2在PPCM患者中降低的。因此，由于其妊娠患者本身标记物的可变性，建立准确的阈值颇具挑战。
另一项内皮功能和氧化应激的生物标志物，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和中区前肾上腺髓质素（MR-proADM）在PPCM患者中也升高。
心脏重塑生物标记物对PPCM的诊断有重要意义。转化生长因子-β水平的降低以及MMP2、TNF-α、白细胞介素-6、白细胞介素-4、干扰素-γ、可溶性ST2和Fas/Apo1水平的升高与PPCM相关。
PPCM的母体结局是一个主要问题，因为高比例的妇女不能恢复其心脏功能，导致1.4%至28%的死亡。测试了各种循环生物标志物预测产后6个月产妇结局的潜力（表1）。
在产后最初6个月内未能改善的患者中，PPCM中的NT-proBNP水平更高。基线总胆固醇与6个月时的心功能直接相关。
在患者来时测定血清Fas/Apo1，未能预测PPCM患者6个月后心功能的改善，但在预测患者存活率方面明显成功。此外，血清cTnT升高预测LVEF正常化的特异性强、敏感性中等。更高的sFLT1水平与更严重的心功能抑制和主要的临床不良事件相关。
此外，心功能改善组产后6个月IFN-γ中值显著降低，非改善组则无显著差异，其变化与EF相应变化呈负相关。因此，与oxLDL一样，IFN-γ可以用作监测疾病进展的生物标志物。
较高的松弛素-2水平与更快的心肌恢复有关（2个月时LVEF升高）。然而，Nonhoff等人。没有发现松弛素-2水平与PPCM患者更快的改善有任何相关性。
后续妊娠
在初产和多产妇女中都有PPCM发病。一些研究强调多次孕产妇PPCM的发病率较高。此外，有明确的证据表明PPCM患者随后怀孕的风险增加。因此，PPCM患者在后期的妊娠期间观察到发病率和死亡率的增加，特别是在第一次妊娠后持续性左心室功能不全的患者中明显。最近的一次综述强调了PPCM妇女早期避孕的必要性。
从国家和世界登记处学习
PPCM是一种异质性疾病，经常只有小样本研究，导致有限的解释和结论。年，欧洲心脏病学会(ESC)围产期心肌病工作组发起了第一个关于PPCM的世界性登记，其中包括61个国家，其中43个国家是活跃的，多个中心参加了登记册。欧洲观察性PPCM注册中心旨在描述PPCM患者的表现、合并症、诊断和管理。有趣的是，对登记处招募的前名PPCM患者的分析表明，尽管种族和社会人口学参数不同，ESC和非ESC附属国家中的患者表现和基线特征完全相同。然而，患者结局不同，非ESC附属国家的产后1年持续性心力衰竭的比例较高。妊娠相关心肌病（IPAC）工作组是第一个多中心PPCM网络，于年作为全国心脏、肺、血液研究所资助启动的多中心研究组，研究北美地区PPCM患者特征、治疗和临床预后。该工作组的报告首先强调了13%中等恢复率的受影响患者有重大事件（死亡、心脏移植和LVAD植入）或持续性心肌病，严重左心室功能障碍，而基线心肌重构较明显与较少的恢复有关。第二项研究报告了约三分之一的PPCM患者存在右心室功能障碍（RV），这是随后LV功能不能恢复和临床预后差的独立预测因子。左室收缩功能障碍的严重程度不能预测RV收缩功能障碍的严重程度，因此预后差。IPAC队列的遗传和MRI分析表明，在随访中，GNB3基因多态性与低LVEF高度相关，在黑人妇女中尤为明显。只有少数患者显示局灶性心肌损害导致持续性心肌功能障碍。
其他以人群研究和国家登记有助于描述患者的临床表现和结果。德国PPCM登记处描述了大部分患者发病在分娩时或产后第一个月内，其中15%的患者心脏功能没有改善。对危险因素的研究表明，吸烟、多胎妊娠和双胎妊娠可能增加PPCM的风险。有趣的是，德国患者中患有PPCM合并高血压的有很好的恢复率（97%的高血压患者）。在日本的队列中，高血压诱导的对预后差的保护更轻微，与非高血压PPCM妇女相比具有相同的死亡率和住院率。然而，研究者观察到PPCM合并高血压患者与非高血压PPCM妇女相比住院时间较短。
基于人群的PPCM研究显示，韩国每例分娩中PPCM的发生率为1例,而在日本为1/。预后在这两种人群之间也有所不同，韩国的住院死亡率很高，在日本仅有4%。
最近土耳其（ARTEMIS）计划成为土耳其的PPCM注册中心，在全球PPCM注册中心的旗下进行规划。
结论
PPCM是个少见但严重疾病，有很高的致残、致死率。尽管患病率和发病率不同。尽管在患者管理和预后方面有了很大进步，但仍需努力更好地理解该疾病为何和如何影响特定妇女，以及哪些参数影响可以改善预后差的亚组。应特别注意评估种族在疾病发病中的作用。将来，将从国家多中心和全球登记处获得更多的信息。
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