在首个大型的研究中，由来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员领导的一个国际小组描述了多名携带着两个基因拷贝都发生功能缺失突变的成年人。
迄今为止，这项研究对生活在巴基斯坦的多名成年人的蛋白编码区进行了测序。这有助揭示几种不同疾病的基础生物学特征和开发治疗这些疾病的疗法。相关研究结果于年4月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Humanknockoutsandphenotypicanalysisinacohortwithahighrateofconsanguinity”。论文通信作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院流行病学与生物统计学系助理教授DanishSaleheen医院基因组医学中心主任SekarKathiresan。这些研究人员鉴定出在至少一名成年人体内被完全敲除的多个基因。他们首次更加深入地分析了参与心血管疾病和代谢疾病的基因。特别地，一个被称作APOC3的基因在嫡亲表亲婚姻（first-cousinmarriage）在文化上比较流行的巴基斯坦海岸线上的一个小渔村的几十名成年人体内缺失了。APOC3基因调节着血液中富含甘油三酯的脂蛋白代谢。这些发生APOC3基因敲除的成年人具有非常低的甘油三酯水平。相比于没有发生APOC3基因敲除的家庭成员，那些发生APOC3基因敲除的家庭成员在吃高脂肪饮食后并没有发生血浆甘油三酯水平增加。这一发现挑战了高脂肪饮食会导致这种水平增加的常规认识。Saleheen说，“这些是世界上首次在人体内鉴定出APOC3基因敲除。他们的遗传组成为APOC3的生物学功能提供独特的新认识，这可能进一步有助证实APOC3抑制是治疗心脏代谢疾病（cardiometabolicdisease）的一种治疗靶标。”心脏代谢疾病是全世界人死亡的一种主要原因。十多年来，Saleheen与巴基斯坦卡拉奇市非传染性疾病中心（CenterforNon-CommunicableDiseases,CNCD）合作在他的国家收集血液样品。这项在巴基斯坦开展的研究已涵盖了7万多人，而且他们将招募人数快速地扩大到20万人。Saleheen说，“我们正在巴基斯坦人口中继续开展蛋白编码区测序研究。如果我们能够对20万名参与者进行测序，那么我们将能够鉴定出在多个独特的基因中，任何一个基因被自然地敲除的人。这些观察结果将给我们提供一种路线图，即提供一种系统性理解人体中基因被完全破坏的生理学影响的方法。”Kathiresan说，“人类基因组计划给我们提供由1.8万个基因组成的‘零件’清单。我们如今正在尝试着通过研究天然地缺乏一个‘零件’的人来理解基因功能。我们认为在接下来的十到二十年的时间里，在系统性的通力合作下，就有可能发现天然地缺乏人基因组上的几千种基因中的任何一种的人和理解这种缺乏导致的表型结果是什么。”论文共同作者、美国布罗德研究所Kathiresan实验室博士后研究员PradeepNatarajan说，“这项研究突出强调了研究多样化的人口（特别是对遗传分析而言）的价值：你将在一种族中而不会在另一种种族中发现基因变异体。”论文共同作者、宾夕法尼亚大学人类遗传学系主任DanielJ.Rader博士希望在未来对这种丰富的数据集的探究将会对人类生物学特征提出更多新的见解，而且为治疗和阻止疾病提供新的治疗靶标。Rader说，“在这种人口规模上将DNA测序与深度表型分析相关联在一起将有助对基因变化如何影响人类健康和疾病提供新的认识。”除了持续鐧界櫕鐤?濡備綍娌荤枟鍖椾含鍝噷鏈変笓娌荤櫧鐧滈鍖婚櫌