专题分享心肌病的诊断与治疗2

肥厚型心肌病的研究进展

罗亚雄1，石翔2，王福军1*

(湘西土家医院1.心内二科；2.老年病科，湖南吉首)

肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）是一种较为常见的原发性心肌病，ACCF/AHA年〝肥厚型心肌病诊断和治疗指南〞把肥厚型心肌病定义为一种常见的遗传性心脏病，在形态学上以不能解释的左心室心肌肥厚而心室腔通常不扩大为特点[1]。

1流行病学

HCM是一种全球性疾病，男女均可发病，可发生于各年龄段，在普通人群中的患病率为0.2%[2-3]。HCM发病率在男性中更高，且男性发病早于女性。

我国学者王志民等于～年开展了一项全国多中心调查[4]。调查采用整群分层抽样的方法，在全国9省市（区）进行，共调查18～74岁的研究对象名，其中男性例，女性例。此次调查共确诊13名HCM患者（男性9例，女性4例），其年龄在33～66岁，患病率为0.16%，男性患病率为0.22%，女性为0.10%。医院统计例HCM患者的性别分布为男︰女=2︰1，男多于女。青壮年是发病的主体，60岁以前随年龄的增加，不同年龄但患者的比例也在增加，且男性患者明显多于女性；而65岁之后，患者占全发病率的12.4%左右，女性患者的比例都显著增加。女性患者中梗阻性明显高于非梗阻性者；而男性患者中却没有HCM类型的明显差别。

2遗传学特点

HCM属常染色体显性遗传。迄今已经证实，至少25个基因，超过个位点的突变与HCM的发病有关[5-6]。这些突变基因编码的蛋白质主要累及心肌肌节中的肌球蛋白、肌动蛋白或肌钙蛋白组分，即属于肌节装置相关的基因突变。导致HCM最常见的基因突变累及β肌球蛋白重链[MYH7（14号染色体）]、肌球蛋白结合蛋白C[MYBPC3（11号染色体）]，共同构成了超过半数的HCM基因表型。然而具有HCM基因表型并不一定预示患者表现出HCM的显性特征。外显率存在差异，环境因素及修饰基因均可影响到某一特定患者是否表现出HCM的显性特征。在临床上有明显遗传家族史者仅占HCM患者的30%～55%，而其他40%～50%却无遗传家族史。有认为这一部分可能属于亚临床型，如通过基因分析则可证实[7]。

近年来还发现有非肌节基因的两种基因突变形式，患者也可表现为类似HCM的室壁增厚，称为非肌节基因肥厚性心肌病样改变[8]。这两种基因分别是溶酶体相关膜蛋白2a半乳糖苷酶（LAMP2）基因和腺苷单磷酸激活蛋白激酶（PRKGA2）基因，其主要与心肌代谢改变有关，表现为心肌能量储存异常，导致心室壁异常增厚和传导障碍。

3病理生理

HCM的主要病理表现为心脏异常肥大和心室壁增厚。60%的HCM患者表现为非对称性肥厚，其主要累及主动脉瓣下的室间隔，也可以局限于室间隔的其他部位，以及左心室游离壁或心尖部。甚至少数报道为右心室肥厚或两个心室均有局限性肥厚[9]。另外，有10%的HCM患者表现为对称性肥厚。心室厚度多在15～30mm（平均21～22mm），文献报道最厚的达到60mm[10]。

HCM的病理生理改变主要包括左心室流出道梗阻、左心室舒张功能障碍、心肌缺血和心律失常。几种改变常同时存在并相互作用，故使临床表现呈多样化。流出道梗阻在收缩期造成左心室腔与流出道之间的压力阶差，而流出道与主动脉间无压力阶差。肥厚的心肌顺应性减低，使舒张末压升高，心室舒张期

充盈障碍，快速充盈期延长，充盈速率与充盈量均减小。由于心肌肥厚，心肌需氧量超过冠状动脉血供，室壁内冠状动脉受压狭窄或肌桥压迫，加之舒张期过长，心室壁内张力增高等多种因素导致冠状动脉血流减少，引起心肌缺血。

4临床表现

HCM起病多缓慢，约1/3有家族史。症状大多出现于30～40岁以前，多数患者无症状或仅有轻微症状，随年龄增加，症状日趋明显。某些患者首发症状可以是猝死。90%有症状患者出现呼吸困难，多在劳累后出现，严重者呈端坐呼吸或夜间阵发性呼吸困难。大约70%患者出现心前区疼痛，常于劳累后出现，类似心绞痛，可典型或不典型，含服硝酸甘油后无效，甚至症状加重。头晕与晕厥多在活动时发生。心力衰竭多见于晚期患者。

体查可有心界向左扩大，有抬举性搏动，或有心尖双搏动；流出道梗阻的患者胸骨左缘下段心尖内侧可闻及收缩中期或晚期喷射性杂音，向心尖而不向心底传导，可伴有收缩期震颤。凡使心肌收缩力增加或减轻心脏负荷时，如给予洋地黄类、异丙肾上腺素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、做瓦尔萨尔瓦动作均可使杂音增强；凡减弱心肌收缩力或增加心脏负荷时，如给予血管收缩药、β受体拮抗药、下蹲时均可使杂音减弱。部分患者可听到二尖瓣关闭不全的杂音。

5辅助检查

5.1心电图

80%以上患者出现非特异性ST-T改变，心尖肥厚型心肌病可有巨大倒置T波。左心室肥厚及左束支传导阻滞也较常见。20%～50%的患者有深而窄的异常Q波，常涉及V2～V6或Ⅱ、Ⅲ、aVF导联，或两者均有。也可有各种类型的心律失常，包括心房颤动、心房扑动、室性期前收缩及室性心动过速等。

5.2超声心电图

是HCM最常用的诊断手段，主要改变为：①室间隔呈不对称性肥厚，室间隔厚度与左心室后壁厚度之比＞（1.3～1.5）︰1，室间隔厚度至少＞15mm。②二尖瓣前叶在收缩期前移，CD段呈“驼峰”样改变。③左心室腔缩小，流出道狭窄。④左心室舒张功能障碍，包括顺应性减低、快速充盈时间延长、等容舒张时间延长。运用多普勒法可以计算梗阻前后的压力差。非梗阻性肥厚型心肌病主要为室间隔明显增厚，也可有前侧游离壁增厚；心尖肥厚型心肌病左心室舒张末期呈“黑桃”样改变，心尖部肥厚＞12mm。

5.3磁共振成像

磁共振诊断HCM的敏感性高于超声心动图，尤其适用于非典型部位和心尖部肥厚型心肌病的诊断。通过延迟的MRI增强扫描还可发现心肌的瘢痕组织。主要改变为：①室间隔和（或）室壁肌局限性或普遍性肥厚，收缩末期厚度在15mm以上，与其同层面左心室后壁或正常心肌厚度的比值＞1.5︰1。②肥厚的室间隔和室壁肌与正常心肌的磁共振信号相同，呈均匀一致的中等信号强度。③肥厚心肌块向左心室腔内突出，致心室腔缩小、变形和（或）流出道梗阻。④肥厚心肌收缩期增厚率下降（T＜30%）。

5.4心内膜心肌活检

心内膜心肌活检具有确诊意义，病理可见心肌细胞肥大、形态异常、心肌排列紊乱、坏死、纤维化。心肌紊乱排列面积超过5%对诊断HCM具有较高的敏感性（86%）和特异性（92%），荧光免疫法发现肥厚心肌内儿茶酚胺含量较高。

6诊断与鉴别诊断

6.1诊断

年中华医学会心血管病学分会等制定了成年人HCM临床诊断标准，包括主要标准、次要标准和排除标准。

主要标准：①超声心动图左心室壁和（或）室间隔厚度超过15mm。②组织多普勒、磁共振发现心尖、近心尖室间隔部位肥厚，心肌致密或间质排列紊乱。次要标准：①35岁以内患者，心电图Ⅰ、aVL、V4～V6导联ST段下移、深对称性倒置T波；②二维超声心动图室间隔和左心室壁厚11～14mm；③基因筛查发现已知基因突变或新的突变位点与肥厚型心肌病连锁。排除标准：①系统性疾病、高血压病、风湿性心脏病二尖瓣病变、先天性心脏病及代谢性疾病伴发心肌肥厚；②运动员心脏肥厚。

符合以下任何一项者可临床确诊HCM：1项主要标准＋排除标准；1项主要标准＋次要标准③（即阳性基因突变）；1项主要标准＋排除标准②；次要标准②和③；次要标准①和③。

6.2鉴别诊断

HCM需与左心室负荷增加引起的心室肥厚包括高血压心脏病、主动脉瓣狭窄、先天性心脏病、运动员心脏肥厚等相鉴别；同时还需与淀粉样变、糖原贮积症、法布里病、线粒体肌病等引起的心肌肥厚相鉴别。

6.3危险分层

HCM患者均应评价是否存在以下传统危险因素：①既往发生过心室颤动、持续性室性心动过速或猝死；②猝死家族史；③不能解释的晕厥；④非持续性室性心动过速（连续出现三个或三个以上，频率≥/min，发作时间小于30s的室性期前收缩）；⑤最大室壁厚度≥30mm；⑥运动中不正常的血压反应（运动期间收缩压升高＜20mmHg，不升高或降低＞20mmHg或者运动后即刻血压不相称降低）。另外，其他一些因素也被认为与猝死有关，包括：①心尖部室壁瘤；②心脏病终末期；③静息时左心室流出道压差＞30mmHg；④心脏磁共振晚期延迟增强显像；⑤合并冠心病；⑥遗传性HCM的恶性基因型，如α-MHC，cTnT和cTnI的某些突变位点。

7治疗

7.1药物治疗

20世纪60年代开始β受体拮抗药即应用于HCM，现仍为临床一线治疗药物之一，可以缓解HCM的劳力性呼吸困难和胸痛症状及预防猝死[11-12]。但临床上β受体拮抗药的效应差异较大，仅1/3～2/3的患者症状得以改善。普萘洛尔应用最早，开始每次10mg，每日3或4次，逐步增大剂量，最多可达每日mg左右。也可选用美托洛尔和阿替洛尔。钙通道阻滞药可降低左心室收缩力和左心室流出道梗阻，改善左心室顺应性。对β受体拮抗药无效的患者，钙通道阻滞药对改善症状常常有效，其中维拉帕米最为常用，每日～mg，分3或4次口服，可使症状长期缓解。地尔硫卓除具有钙通道阻滞作用外，还可降低血管紧张素敏感性，抑制血管紧张素引起早期心肌增殖反应，且不良反应少，可优先选用，用量为30～60mg，每日3次。有重度流出道梗阻者应用钙通道阻滞药要警惕可能会出现严重低血压，甚至猝死。β受体拮抗药和钙通道阻滞药联合应用，可产生协同作用，以减少不良反应而提高疗效。丙吡胺是具有较强负性肌力作用的Ⅰa类抗心律失常药，可减轻流出道梗阻，降低流出道压力阶差，并可抑制梗阻肥厚型心肌病患者常出现的心房颤动，维持窦性心律，增加心室充盈。对于服用β受体拮抗药或钙通道阻滞药后，症状无明显改善的重症梗阻性肥厚型心肌病患者，可有效改善症状。初始剂量为～mg，每日3次，适应后可加至mg，每日4次。血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）能有效阻止心室肥厚与心肌纤维化，还可增加激肽含量，促进一氧化氮和前列腺素生成，它们均具有抗有丝分裂作用，有助于阻止心肌肥厚，降低左心室流出道梗阻。但对于在静息或药物诱发下存在重度流出道梗阻者应慎用。

近来发现，随着年龄增长，约5%的HCM患者可进展为终末期HCM，表现为收缩功能受损并常伴有左心室壁变薄（持续纤维化所致）和心脏扩大，逐渐呈扩张型心肌病的症状和体征，故也称为“肥厚型心肌病的扩张型心肌病相”（HCMwithDCMlikefeatures）。这些患者应按照标准心力衰竭药物治疗方案治疗，包括使用血管紧张素转化酶抑制药、利尿药、β受体拮抗药和强心苷等。

通常应避免使用强心苷，除非合并心房颤动或收缩功能障碍。以往认为利尿药可加重流出道压差，应禁忌使用，但新近研究显示，谨慎使用利尿药有助于减轻肺充血症状，特别是当β受体拮抗药或钙通道阻滞药合用时。硝苯地平类药物和硝酸甘油类药物应慎用，尤其是存在流出道梗阻的患者，其血管扩张作用可能导致血压下降，加重左心室与流出道间的收缩期压力阶差。心房颤动患者若无禁忌证应给予抗凝治疗。约5%的患者可发生感染性心内膜炎，应积极预防或抗感染治疗。出于致心律失常作用考虑，应该尽量避免丙吡胺与胺碘酮或索他洛尔的联合用药。β受体激动药（如异丙肾上腺素）等可使左心室流出道梗阻加重，应避免应用。有报道，应用生长抑素八肽治疗HCM患者4周后左心室后壁、室间隔厚度明显降低、左心室舒缩末内径均增加，心功能明显改善。

7.2非药物治疗

HCM患者应避免劳累、激动、突然用力。对高危患者，应严格控制患者活动，尤其是避免竞技类体育活动和高强度体力劳动。植入双腔起搏器（DDD）可能有助于治疗某些有流出道压力阶差和严重症状患者，尤其是老年人。症状通常得以改善，压力阶差平均减少了大约25%。最近，DDD治疗的随机双盲、交叉试验（M-PATHY）证实，除在大于65岁的年龄组中DDD起搏治疗显示出疗效外，其他患者的疗效与安慰剂一致，且长期主观症状改善并不伴有客观指标改善。经皮腔内室间隔心肌化学消融术是通过在冠状动脉左前降支的第一间隔支内缓慢匀速的注入96%～99%的无水乙醇0.5～3.0ml，使其产生化学性闭塞，导致前间隔基底段心肌变薄，以达到减少或消除左心室流出道狭窄，左心室肥厚及缓解症状。适应证：①有明显临床症状如晕厥、心绞痛或心功能不全病史；②药物或其他方法治疗效果不佳，愿意接受经皮腔内室间隔心肌化学消融术治疗者；③超声提示有明显的主动脉瓣下梗阻，二尖瓣前叶收缩期前向运动征阳性；④导管测压显示左心室流出道压力阶差≥50mmHg，应激时压力阶差≥70mmHg者。外科手术治疗仍是肥厚型梗阻性心肌病治疗的“金标准”。其目的是减轻流出道压力阶差。当静息状态时，压力阶差＞50mmHg，对药物治疗反应欠佳，且有明显症状者最适宜此项治疗。通常行室间隔肌纵深切开术和肥厚室间隔心肌部分切除术以缓解症状。术后常可减轻梗阻和二尖瓣反流，可改善70%～90%患者的远期症状和运动耐力。对有严重二尖瓣反流者，可考虑同时行二尖瓣置换术。

8预后

不同研究报道的HCM患者死亡率有所不同，但报道的主要致死原因基本相同，即猝死、心力衰竭和卒中是HCM最常见的死因。有研究表明，年龄＜30岁的HCM患者发生猝死的风险较高。有超过半数年龄＜25岁的HCM患者容易发生猝死。早期国外的研究报道HCM患者年死亡率在3%～6%，而近20年来欧洲和美国一些临床研究中心报道的HCM总年死亡率为10%左右。

参考文献

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